Forskare testade en omdesignad CD40-agonist-antikropp, 2141-V11, genom att injicera den direkt i tumörerna hos 12 patienter med metastatisk cancer. Sex patienter uppvisade tumörkrympning, varav två uppnådde komplett remission, inklusive effekter på obehandlade tumörer på andra platser i kroppen. Prövningen rapporterade endast milda biverkningar, till skillnad från tidigare CD40-terapier.
För över två decennier har CD40-agonist-antikroppar visat lovande resultat i laboratoriemiljöer genom att aktivera immunsystemet mot cancer, men de har besvikit i kliniska prövningar på människor på grund av blygsamma fördelar och allvarliga biverkningar som inflammation och leverskador, även vid låga doser. År 2018 konstruerade Jeffrey V. Ravetchs team vid Rockefeller University antikroppen 2141-V11 för att den skulle binda sig tätt till humana CD40-receptorer och förbättra korskopplingen via en specifik Fc-receptor, vilket gjorde den ungefär 10 gånger mer effektiv i laboratorieförsök på genetiskt modifierade möss. Med stöd från Rockefeller's Therapeutic Development Fund övergick de från intravenös till direkt tumörinjektion för att minimera toxiciteten på friska celler. En fas 1-klinisk prövning testade detta på 12 patienter med metastatisk cancer, inklusive melanom, njurcellscarcinom och bröstcancer. Resultaten, som publicerades i Cancer Cell, visade att tumörerna krympte hos sex patienter, med komplett remission – ingen detekterbar cancer – hos två: en med melanom och en med bröstcancer. I synnerhet utlöste injektionen av en enda tumör immunsvar som krympte eller eliminerade tumörer på avstånd. Som Ravetch beskrev hade melanompatienten dussintals metastatiska tumörer på benet och foten; efter injektion av en på låret försvann alla andra. På liknande sätt försvann bröstcancerpatientens tumörer i huden, levern och lungorna efter injektion i en hudtumör. Juan Osorio, försteförfattaren och onkolog vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center, konstaterade: ”Att se dessa betydande krympningar och till och med komplett remission hos en så liten undergrupp av patienter är ganska anmärkningsvärt.” Tumörprover visade infiltration av dendritiska celler, T-celler, B-celler och tertiära lymfoida strukturer (TLS), som efterliknar lymfkörtlar, även på icke-injicerade platser. Ravetch underströk sällsyntheten: ”Denna effekt – där du injicerar lokalt men ser ett systemiskt svar – det är inte något man ser särskilt ofta.” Inga allvarliga biverkningar inträffade, endast mild toxicitet. Större fas 1- och 2-prövningar med nästan 200 patienter pågår vid Memorial Sloan Kettering och Duke University för cancerformer som blåscancer, prostatacancer och glioblastom för att identifiera prediktorer för respons, såsom hög T-cell-klonalitet.
