Pesquisadores testaram um anticorpo agonista de CD40 redesenhado, 2141-V11, injetando-o diretamente nos tumores de 12 pacientes com cânceres metastáticos. Seis pacientes tiveram redução de tumores, com dois alcançando remissão completa, incluindo efeitos em tumores não tratados em outras partes do corpo. O ensaio relatou apenas efeitos colaterais leves, diferente das terapias CD40 anteriores.
Há mais de duas décadas, anticorpos agonistas de CD40 têm mostrado promessa em configurações de laboratório ao ativar o sistema imunológico contra o câncer, mas decepcionaram em ensaios clínicos humanos devido a benefícios modestos e efeitos colaterais graves como inflamação e dano hepático, mesmo em doses baixas. Em 2018, a equipe de Jeffrey V. Ravetch na Rockefeller University engenhou o anticorpo 2141-V11 para se ligar firmemente aos receptores humanos de CD40 e melhorar a reticulação via um receptor Fc específico, tornando-o cerca de 10 vezes mais eficaz em estudos de laboratório usando camundongos engenheirados. Apoiada pelo Fundo de Desenvolvimento Terapêutico da Rockefeller, eles mudaram a administração de intravenosa para injeção direta no tumor para minimizar a toxicidade em células saudáveis. Um ensaio clínico de fase 1 testou isso em 12 pacientes com cânceres metastáticos, incluindo melanoma, carcinoma de células renais e câncer de mama. Os resultados, publicados na Cancer Cell, mostraram que os tumores encolheram em seis pacientes, com remissão completa — sem câncer detectável — em dois: um com melanoma e um com câncer de mama. Notavelmente, injetar um único tumor desencadeou respostas imunes que encolheram ou eliminaram tumores distantes. Como Ravetch descreveu, a paciente com melanoma tinha dezenas de tumores metastáticos na perna e no pé; após injetar um na coxa, todos os outros desapareceram. Da mesma forma, os tumores de pele, fígado e pulmão da paciente com câncer de mama desapareceram após a injeção no tumor de pele. Juan Osorio, primeiro autor e oncologista no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, observou: “Ver essas reduções significativas e até remissão completa em um subgrupo tão pequeno de pacientes é bastante notável.” Amostras de tumor revelaram infiltração por células dendríticas, células T, células B e estruturas linfoides terciárias (TLS), imitando linfonodos, mesmo em locais não injetados. Ravetch destacou a raridade: “Esse efeito — onde você injeta localmente, mas vê uma resposta sistêmica — não é algo visto com frequência.” Não ocorreram efeitos colaterais graves, apenas toxicidade leve. Ensaios de fase 1 e 2 maiores com quase 200 pacientes estão em andamento no Memorial Sloan Kettering e na Duke University para cânceres como de bexiga, próstata e glioblastoma, para identificar preditores de resposta, como alta clonalidade de células T.”,
