Pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center relatam que tumores colorretais podem conter dois subtipos principais de células T reguladoras com efeitos opostos — um associado à restrição do crescimento tumoral e outro ligado à supressão da imunidade antitumoral. O trabalho, publicado na Immunity, ajuda a explicar por que níveis gerais mais altos dessas células imunes têm sido ligados a melhores resultados no câncer colorretal e sugere uma estratégia potencial para terapias direcionadas a Treg mais seletivas.
O câncer colorretal tem representado há muito um enigma imunológico: em muitos tumores sólidos, células T reguladoras (Treg) abundantes geralmente estão associadas a piores resultados, mas cânceres colorretais com mais Treg frequentemente foram ligados a maior sobrevida. Um estudo do Sloan Kettering Institute no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), publicado na revista Immunity, relata uma explicação: as Treg associadas a tumores no câncer colorretal podem ser separadas em dois grupos principais com funções opostas. Um subconjunto produz a citocina interleucina-10 (IL-10), enquanto o outro não. Os pesquisadores focaram na forma mais comum de câncer colorretal — tumores estáveis em microssatélites (MSS) com reparo de desemparelhamento proficiente (MMRp) — que o MSK diz representar cerca de 80% a 85% dos casos e tipicamente não responde bem a imunoterapias inibidoras de checkpoint. Em contraste, o MSK observa que tumores com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) e deficiência de reparo de desemparelhamento (MMRd) frequentemente respondem fortemente à imunoterapia. Usando um modelo de camundongo desenvolvido no MSK que a instituição diz espelhar de perto características-chave de tumores colorretais humanos, a equipe realizou experimentos nos quais cada subconjunto de Treg foi removido seletivamente. O MSK relata que Treg positivas para IL-10 tendiam a ser mais comuns em tecido saudável próximo ao tumor e retardavam o crescimento tumoral reduzindo a atividade de células Th17, que produzem interleucina-17 (IL-17) — descrita no comunicado como um sinal de crescimento tumoral. Quando Treg positivas para IL-10 foram removidas, os tumores cresceram mais rápido. Em contraste, o subconjunto de Treg negativo para IL-10 foi descrito como encontrado principalmente dentro dos tumores e suprimindo defensores imunes anticâncer — especialmente células T CD8+. Quando o subconjunto negativo para IL-10 foi eliminado, os tumores ficaram menores. O MSK diz que a equipe também examinou amostras de tumores de câncer colorretal humano e identificou novamente populações de Treg positivas e negativas para IL-10. Em uma análise de resultados de mais de 100 pacientes com câncer colorretal, níveis mais altos de Treg positivas para IL-10 foram associados a maior sobrevida, enquanto níveis mais altos de Treg negativas para IL-10 foram associados a piores resultados. Os achados também apontam para uma rota potencial para imunoterapia mais seletiva. O MSK relata que as Treg negativas para IL-10, imunossupressoras, expressavam altos níveis de CCR8, uma proteína proposta como alvo para depleção baseada em anticorpos de Treg tumorais. Na conta do MSK, múltiplos ensaios clínicos estão testando anticorpos depletores de CCR8 no MSK e em outros lugares, tanto sozinhos quanto em combinação com imunoterapias existentes. Olhando além do câncer colorretal, os pesquisadores analisaram um grande conjunto de dados de células T em 16 tipos de câncer e relataram ver divisões semelhantes baseadas em IL-10 de Treg em vários cânceres originados em tecidos de barreira, incluindo pele e revestimentos da boca, garganta e estômago. O estudo também relata um padrão diferente no câncer colorretal que metastatizou para o fígado. Nesse cenário, o MSK diz que Treg negativas para IL-10 eram mais dominantes, e remover todas as Treg — em vez de mirar seletivamente um subconjunto — fez com que tumores metastáticos encolhessem, sublinhando a necessidade de abordagens de tratamento adaptadas ao estágio da doença e contexto tecidual. O MSK enquadrou o trabalho como construindo sobre mais de duas décadas de pesquisa de Alexander Rudensky sobre biologia Treg e tolerância imune, e sugeriu que distinguir entre subconjuntos Treg protetores e prejudiciais poderia ajudar a guiar estratégias de imunoterapia mais precisas para câncer colorretal e potencialmente outros tipos de tumores.
