Peneliti di Memorial Sloan Kettering Cancer Center melaporkan bahwa tumor kolorektal dapat mengandung dua subtipe utama sel T regulatori dengan efek berlawanan—satu terkait dengan penahan pertumbuhan tumor dan yang lain terkait dengan penekanan imunitas anti-tumor. Penelitian ini, yang diterbitkan di Immunity, membantu menjelaskan mengapa tingkat keseluruhan yang lebih tinggi dari sel imun ini terkait dengan hasil yang lebih baik pada kanker kolorektal dan menyarankan strategi potensial untuk terapi yang menarget Treg lebih selektif.
Kanker kolorektal telah lama menjadi teka-teki imunologi: pada banyak tumor padat, sel T regulatori (Treg) yang melimpah umumnya terkait dengan hasil yang lebih buruk, tetapi kanker kolorektal dengan lebih banyak Treg sering dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih lama. Sebuah studi dari Sloan Kettering Institute di Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), yang diterbitkan di jurnal Immunity, melaporkan penjelasan: Treg terkait tumor pada kanker kolorektal dapat dipisahkan menjadi dua kelompok utama dengan fungsi yang berlawanan. Satu subkelompok menghasilkan sitokin interleukin-10 (IL-10), sementara yang lain tidak. Peneliti fokus pada bentuk kanker kolorektal yang paling umum—tumor stabil mikrosatelit (MSS) dengan perbaikan ketidaksesuaian profisien (MMRp)—yang menurut MSK mewakili sekitar 80% hingga 85% kasus dan biasanya tidak merespons dengan baik terhadap imunoterapi penghambat checkpoint. Sebaliknya, MSK mencatat bahwa tumor dengan instabilitas mikrosatelit tinggi (MSI-H) dan defisiensi perbaikan ketidaksesuaian (MMRd) sering merespons kuat terhadap imunoterapi. Menggunakan model tikus yang dikembangkan di MSK yang menurut lembaga tersebut mencerminkan fitur kunci tumor kolorektal manusia, tim melakukan eksperimen di mana setiap subkelompok Treg dihilangkan secara selektif. MSK melaporkan bahwa Treg positif IL-10 cenderung lebih umum di jaringan sehat dekat tumor dan memperlambat pertumbuhan tumor dengan mengurangi aktivitas sel Th17, yang menghasilkan interleukin-17 (IL-17)—dideskripsikan dalam rilis sebagai sinyal pertumbuhan tumor. Ketika Treg positif IL-10 dihilangkan, tumor tumbuh lebih cepat. Sebaliknya, subkelompok Treg negatif IL-10 digambarkan terutama ditemukan di dalam tumor dan menekan pembela imun anti-kanker—terutama sel T CD8+. Ketika subkelompok negatif IL-10 dihilangkan, tumor menjadi lebih kecil. MSK mengatakan tim juga memeriksa sampel tumor kanker kolorektal manusia dan mengidentifikasi populasi Treg positif dan negatif IL-10 lagi. Dalam analisis hasil dari lebih dari 100 pasien kanker kolorektal, tingkat lebih tinggi Treg positif IL-10 terkait dengan kelangsungan hidup lebih lama, sementara tingkat lebih tinggi Treg negatif IL-10 terkait dengan hasil yang lebih buruk. Temuan ini juga menunjukkan rute potensial untuk imunoterapi yang lebih selektif. MSK melaporkan bahwa Treg negatif IL-10 yang imunosupresif mengekspresikan tingkat tinggi CCR8, protein yang diusulkan sebagai target untuk depleksi berbasis antibodi Treg tumor. Dalam akun MSK, uji klinis ganda sedang menguji antibodi penghilang CCR8 di MSK dan tempat lain, baik sendiri maupun dikombinasikan dengan imunoterapi yang ada. Melihat di luar kanker kolorektal, peneliti menganalisis dataset besar sel T di 16 jenis kanker dan melaporkan melihat pembagian Treg berbasis IL-10 serupa di beberapa kanker yang muncul di jaringan penghalang, termasuk kulit dan lapisan mulut, tenggorokan, dan perut. Studi ini juga melaporkan pola berbeda pada kanker kolorektal yang telah bermetastasis ke hati. Dalam pengaturan itu, MSK mengatakan Treg negatif IL-10 lebih dominan, dan menghilangkan semua Treg—daripada menargetkan satu subkelompok secara selektif—menyebabkan tumor metastatik mengecil, yang menekankan kebutuhan pendekatan pengobatan yang disesuaikan dengan tahap penyakit dan konteks jaringan. MSK membingkai pekerjaan ini sebagai membangun lebih dari dua dekade penelitian oleh Alexander Rudensky tentang biologi Treg dan toleransi imun, dan menyarankan bahwa membedakan antara subkelompok Treg protektif dan berbahaya dapat membantu memandu strategi imunoterapi yang lebih tepat untuk kanker kolorektal dan potensial jenis tumor lainnya.
