Forskare vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center rapporterar att kolorektala tumörer kan innehålla två huvudsakliga subtyper av regulatoriska T-celler med motsatta effekter – en förknippad med att hämma tumörtillväxt och en annan kopplad till att undertrycka antitumöral immunitet. Arbetet, publicerat i Immunity, förklarar varför högre totala nivåer av dessa immunceller har kopplats till bättre utfall i kolorektal cancer och föreslår en potentiell strategi för mer selektiva Treg-riktade terapier.
Kolorektal cancer har länge varit ett immunologiskt pussel: i många solida tumörer är rikliga regulatoriska T (Treg)-celler generellt förknippade med sämre utfall, men kolorektala cancerformer med fler Treg har ofta kopplats till längre överlevnad. En studie från Sloan Kettering Institute vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), publicerad i tidskriften Immunity, rapporterar en förklaring: tumörassocierade Treg i kolorektal cancer kan delas in i två huvudgrupper med motsatta funktioner. En undergrupp producerar cytokinet interleukin-10 (IL-10), medan den andra inte gör det. Forskare fokuserade på den vanligaste formen av kolorektal cancer – mikro satellitstabila (MSS) tumörer med proficient missmatch repair (MMRp) – som MSK säger representerar cirka 80–85 procent av fallen och typiskt inte svarar bra på checkpointinhibitor-immunterapier. Däremot noterar MSK att tumörer med hög mikro satellitinstabilitet (MSI-H) och missmatch repair-brist (MMRd) ofta svarar starkt på immunterapi. Med en musmodell utvecklad vid MSK som institutionen säger speglar centrala egenskaper hos humana kolorektala tumörer genomförde teamet experiment där varje Treg-undergrupp selektivt togs bort. MSK rapporterar att IL-10–positiva Treg var vanligare i frisk vävnad nära tumören och bromsade tumörtillväxt genom att minska aktiviteten hos Th17-celler, som producerar interleukin-17 (IL-17) – beskriven i pressmeddelandet som en tumörtillväxtsignal. När IL-10–positiva Treg togs bort växte tumörerna snabbare. Däremot beskrevs IL-10–negativa Treg-undergruppen som främst förekommande i tumörer och undertryckande av anticancerd effekter – särskilt CD8+ T-celler. När IL-10–negativa undergruppen eliminerades krympte tumörerna. MSK säger att teamet också undersökte humana prover från kolorektal cancer och åter identifierade IL-10–positiva och –negativa Treg-populationer. I en utfallanalys av mer än 100 kolorektal cancerpatienter associerades högre nivåer av IL-10–positiva Treg med längre överlevnad, medan högre nivåer av IL-10–negativa Treg associerades med sämre utfall. Resultaten pekar också på en potentiell väg för mer selektiv immunterapi. MSK rapporterar att IL-10–negativa, immunsuppressiva Treg uttryckte höga nivåer av CCR8, ett protein som föreslagits som mål för antikroppsbaserad depletion av tumör-Treg. I MSK:s redogörelse testas CCR8-depleterande antikroppar i flera kliniska prövningar vid MSK och annat håll, både ensamma och i kombination med befintliga immunterapier. Bortom kolorektal cancer analyserade forskarna en stor datamängd T-celler över 16 cancertyper och rapporterade liknande IL-10–baserade uppdelningar av Treg i flera cancerformer från barriärvävnader, inklusive hud och slemhinnor i mun, svalg och mage. Studien rapporterar också ett annorlunda mönster i kolorektal cancer som metastaserat till levern. I det sammanhanget säger MSK att IL-10–negativa Treg dominerade, och att ta bort alla Treg – snarare än att selektivt rikta en undergrupp – fick metastatiska tumörer att krympa, vilket understryker behovet av behandlingsmetoder anpassade till sjukdomsstadium och vävnadskontext. MSK ramar in arbetet som en fortsättning på mer än två decenniers forskning av Alexander Rudensky om Treg-biologi och immunologisk tolerans, och föreslår att skilja mellan skyddande och skadliga Treg-undergrupper kan vägleda mer precisa immunterapistategier för kolorektal cancer och potentiellt andra tumörtyper.
