Forskare har skapat den första kompletta kartan över mutationer i CTNNB1-genen som påverkar tumörutveckling. Genom att testa alla möjliga förändringar i en kritisk hotspot avslöjade de varierande effekter på cancerns signaler. Resultaten stämmer överens med patientdata och pekar på implikationer för immunterapi.
Ett team av forskare har utvecklat en detaljerad karta som illustrerar hur mutationer i CTNNB1-genen, som kodar för proteinet β-katenin, påverkar tumörtillväxt. β-katenin reglerar normalt vävnadstillväxt och reparation, men när kontrollen misslyckas på grund av mutationer prolifererar celler okontrollerat, en kännetecken för cancer. Studien fokuserade på en liten hotspot i CTNNB1 där över 70 mutationer har observerats i olika cancerformer. I denna region förhindrar mutationer vanligtvis nedbrytningen av β-katenin, vilket låter den ackumuleras och aktivera gener som främjar tumörer. Med hjälp av musstamceller testade forskare vid University of Edinburgh alla 342 möjliga enkelbokstavs-mutationer i hotspoten. Avancerade genredigeringsmetoder och fluorescerande avläsning mätte varje mutations effekt på β-katenin-signalvägen, som styr celltillväxt. Resultaten visade ett brett spektrum: vissa mutationer orsakade små ökningar i aktivitet, medan andra dramatiskt förstärkte signalerna. Jämfört med genetiska data från tusentals cancerpatienter matchade kartans förutsägelser verkliga beteenden. Noterbart väljer tumörer i olika vävnader mutationer som ger specifika nivåer av β-katenin-aktivitet, vilket indikerar att platsen formar mutationspreferenser. I levercancer korrelerade svagare CTNNB1-mutationer med högre närvaro av immunceller, medan starkare visade färre immunceller. Denna skillnad kan påverka svar på immunterapi. Andrew Wood, huvudforskare vid University of Edinburghs Institute of Genetics and Cancer, uppgav: «Den nya kartan ger ett kraftfullt verktyg för att förutsäga hur specifika CTNNB1-mutationer påverkar cancerns beteende och kan stödja utvecklingen av mer personaliserade behandlingar. Som den första studien som experimentellt testat varje möjlig mutation i denna kritiska hotspot ger den forskare en klarare bild av hur β-katenin driver tumörtillväxt i olika cancerformer.» Forskningen, ledd gemensamt av team från University of Edinburgh, Leiden University Medical Center och Koç University, publiceras i Nature Genetics. Den finansierades av Medical Research Council och Biotechnology and Biological Sciences Research Council.
