Forskare vid Scripps Research har avslöjat hur celler aktiverar en nödsituationens DNA-reparationssystem när standardvägar misslyckas, en process som vissa cancerceller är beroende av för överlevnad. Denna reservmekanism, känd som break-induced replication, är felbenägen och kan bli ett mål för nya cancerbehandlingar. Fynden belyser sårbarheter i tumörer med defekt SETX-protein.
DNA i celler utsätts för ständiga hot, inklusive dubbelsträngsbristningar som skär av båda trådarna i helixen. Normalt använder celler precisa reparationssystem för att laga sådan skada. När dessa dock misslyckas — ofta på grund av genetiska trassel som R-loops, vilka är RNA-DNA-strukturer — övergår cellerna till ett mindre pålitligt alternativ kallat break-induced replication (BIR).
R-loops är användbara för cellfunktioner men måste kontrolleras för att undvika geninstabilitet. "R-loops är viktiga för många olika cellfunktioner, men de måste kontrolleras strikt", säger Xiaohua Wu, professor vid Scripps Research och huvudförfattare till studien publicerad i Cell Reports. Utan ordentlig reglering ackumuleras de och ökar sårbarheten.
Forskningen fokuserade på senataxin (SETX), ett helicasprotein som löser upp trasslig genetisk material. Mutationer i SETX-genen kopplas till neurologiska tillstånd som ataxi och amyotrofisk lateralskleros (ALS), samt livmodercancer, hudcancer och bröstcancer. I celler utan fungerande SETX byggs R-loops upp vid dubbelsträngsbristningsplatser, vilket stör vanliga reparationssignaler.
Detta leder till överdriven beskärning av brutna DNA-ändar, vilket exponerar enkelsträngade sektioner som utlöser BIR. BIR kopierar snabbt långa DNA-sträckor för att återansluta bristningar men introducerar fel, likt en hastig nödreparation. "Vi var förvånade men exalterade över att upptäcka att cellen aktiverar en nödreparationsmekanism för DNA kallad break-induced replication (BIR)", noterar Wu. "Det är som ett nödlagsteam som arbetar intensivt men gör fler misstag."
SETX-defekta celler är beroende av BIR för överlevnad, involverande proteiner som PIF1, RAD52 och XPF. Att blockera dessa skapar syntetisk lethalitet, vilket dödar cancerceller men skonar friska. "Det viktiga är att dessa inte är essentiella i normala celler, vilket betyder att vi kan selektivt döda SETX-defekta tumörer", förklarar Wu.
Även om SETX-mutationer är sällsynta ackumulerar många cancerformer R-loops via andra vägar, som onkogenaktivering eller östrogensignalering i bröstcancer. Teamet, inklusive Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao, Sameer Bikram Shah och Linda Z. Shi, söker nu hämmare för BIR-faktorer med låg toxicitet. Arbetet stöddes av bidrag från National Institutes of Health.
