Forskare vid University of California, Riverside har identifierat en tidigare okänd form av mitokondriell DNA-skada känd som glutathionylerade DNA-addukter, som ansamlas i dramatiskt högre nivåer i mitokondriellt DNA än i nukleärt DNA. Skadorna stör energiproduktionen och aktiverar stressresponsvägar, och forskarna säger att arbetet kan hjälpa till att förklara hur skadat mitokondriellt DNA bidrar till inflammation och sjukdomar inklusive diabetes, cancer och neurodegenerering.
Mitokondrier, cellens energiproducenter, innehåller sitt eget genetiska material känt som mitokondriellt DNA (mtDNA), som utgör ungefär 1–5 % av cellens totala DNA. Till skillnad från nukleärt DNA (nDNA) är mtDNA cirkulärt, bär 37 gener och ärvs enbart från modern, medan nDNA är linjärt och ärvs från båda föräldrarna.
Forskare har länge vetat att mtDNA är känsligt för skador, men de biologiska detaljerna har varit oklara. En UC Riverside-ledd studie pekar nu ut en specifik syndabock: glutathionylerade DNA (GSH-DNA)-addukter, en nyligen identifierad "klibbig" form av DNA-skada som bildas när en kemisk grupp fäster direkt vid DNA.
I experiment med odlade humana celler fann forskningslaget att dessa skrymmande kemiska fästen ansamlas i mtDNA på nivåer upp till 80 gånger högre än i nukleärt DNA, vilket understryker mtDNA:s särskilda sårbarhet för denna typ av skada. Arbetet leddes av Linlin Zhao, biträdande professor i kemi vid UC Riverside, och beskrivs i Proceedings of the National Academy of Sciences.
"mtDNA är mer känsligt för skador än nDNA", sade Zhao i ett pressmeddelande från UC Riverside. "Varje mitokondrie har många kopior av mtDNA, vilket ger viss reservskydd. Reparationssystemen för mtDNA är inte lika starka eller effektiva som för nukleärt DNA."
Lagets kopplade ansamlingen av GSH-DNA-addukter till påtagliga förändringar i mitokondriefunktionen. När de klibbiga skadorna ansamlas minskar proteiner som krävs för energiproduktion, medan proteiner involverade i stressresponser och mitokondriereparation ökar, vilket tyder på att celler försöker motverka skadan.
Forskarna använde också avancerade datorsimuleringar för att undersöka hur addukterna förändrar mtDNA:s fysiska egenskaper. Modellerna antydde att de tillagda kemiska märkena gör mitokondriegenomet mindre flexibelt och mer styvt, en förändring som kan hjälpa till att markera skadat DNA för borttagning så att det inte kopieras och förs vidare.
Yu Hsuan Chen, studiens försteförfattare och doktorand i Zhaos laboratorium, jämförde problemet med en skadad instruktionsmanual inne i en motor.
"När motor ns manual — mtDNA — skadas är det inte alltid av ett stavfel, en mutation", sade Chen. "Ibland är det mer som en post-it-lapp som klibbar fast vid sidorna, vilket gör det svårt att läsa och använda. Det är vad dessa GSH-DNA-addukter gör."
Enligt Zhao erbjuder upptäckten av GSH-DNA-addukter ett nytt sätt att undersöka hur skadat mtDNA kan fungera som en stressignal i kroppen och potentiellt bidra till sjukdom.
"Problem med mitokondrier och inflammation kopplad till skadat mtDNA har kopplats till sjukdomar som neurodegenerering och diabetes", sade Zhao. "När mtDNA skadas kan det läcka ut från mitokondrierna och utlösa immun- och inflammatoriska responser. Den nya typen av mtDNA-modifikation vi upptäckt kan öppna nya forskningsvägar för att förstå hur den påverkar immunaktivitet och inflammation."
Studien, som också har implikationer för tillstånd som cancer associerade med mitokondriell dysfunktion, utfördes av forskare vid UC Riverside och University of Texas MD Anderson Cancer Center. Den finansierades av bidrag från National Institutes of Health och UC Riverside.
Resultaten publiceras i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences i en artikel med titeln "Glutathionylated DNA adducts accumulate in mitochondrial DNA and are regulated by AP endonuclease 1 and tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1."
