Cientistas da University of California, Riverside identificaram uma forma anteriormente desconhecida de dano no DNA mitocondrial conhecida como adutos de DNA glutationilado, que se acumulam em níveis dramaticamente mais altos no DNA mitocondrial do que no DNA nuclear. As lesões interrompem a produção de energia e ativam vias de resposta ao estresse, e os pesquisadores dizem que o trabalho pode ajudar a explicar como o DNA mitocondrial danificado contribui para inflamação e doenças como diabetes, câncer e neurodegeneração.
As mitocôndrias, produtoras de energia da célula, contêm seu próprio material genético conhecido como DNA mitocondrial (mtDNA), que representa cerca de 1–5% do DNA total de uma célula. Ao contrário do DNA nuclear (nDNA), o mtDNA é circular, carrega 37 genes e é herdado exclusivamente da mãe, enquanto o nDNA é linear e transmitido por ambos os pais.
Os cientistas sabem há muito tempo que o mtDNA é propenso a danos, mas os detalhes biológicos eram incertos. Um estudo liderado pela UC Riverside agora identifica um culpado específico: adutos de DNA glutationilado (GSH-DNA), uma forma recém-identificada e "pegajosa" de dano no DNA que se forma quando um grupo químico se liga diretamente ao DNA.
Em experimentos com células humanas cultivadas, a equipe de pesquisa descobriu que esses grandes anexos químicos se acumulam no mtDNA em níveis até 80 vezes mais altos do que no DNA nuclear, destacando a vulnerabilidade particular do mtDNA a esse tipo de lesão. O trabalho foi liderado por Linlin Zhao, professora associada de química na UC Riverside, e é descrito nos Proceedings of the National Academy of Sciences.
"O mtDNA é mais propenso a danos do que o nDNA", disse Zhao em um comunicado de imprensa da UC Riverside. "Cada mitocôndria tem muitas cópias de mtDNA, o que fornece alguma proteção de backup. Os sistemas de reparo para mtDNA não são tão fortes ou eficientes quanto os para DNA nuclear."
A equipe ligou o acúmulo de adutos GSH-DNA a mudanças marcadas na função mitocondrial. À medida que as lesões pegajosas se acumulam, as proteínas necessárias para a produção de energia diminuem, enquanto as proteínas envolvidas em respostas ao estresse e reparo mitocondrial aumentam, indicando que as células tentam combater o dano.
Os pesquisadores também usaram simulações computacionais avançadas para investigar como os adutos alteram as propriedades físicas do mtDNA. Os modelos sugeriram que as tags químicas adicionadas tornam o genoma mitocondrial menos flexível e mais rígido, uma mudança que pode ajudar a marcar o DNA danificado para descarte para que não seja copiado e passado adiante.
Yu Hsuan Chen, primeira autora do estudo e aluna de doutorado no laboratório de Zhao, comparou o problema a um manual de instruções danificado dentro de um motor.
"Quando o manual do motor — o mtDNA — fica danificado, nem sempre é por um erro de grafia, uma mutação", disse Chen. "Às vezes, é mais como um post-it que gruda nas páginas, tornando difícil ler e usar. É isso que esses adutos GSH-DNA estão fazendo."
De acordo com Zhao, a descoberta dos adutos GSH-DNA oferece uma nova maneira de investigar como o mtDNA danificado pode atuar como um sinal de estresse no corpo e potencialmente contribuir para doenças.
"Problemas com mitocôndrias e inflamação ligada a mtDNA danificado foram conectados a doenças como neurodegeneração e diabetes", disse Zhao. "Quando o mtDNA está danificado, ele pode escapar das mitocôndrias e acionar respostas imunes e inflamatórias. O novo tipo de modificação de mtDNA que descobrimos pode abrir novas direções de pesquisa para entender como influencia a atividade imune e inflamação."
O estudo, que também tem implicações para condições como câncer associadas à disfunção mitocondrial, foi realizado por pesquisadores da UC Riverside e da University of Texas MD Anderson Cancer Center. Foi financiado por bolsas do National Institutes of Health e UC Riverside.
As descobertas aparecem na revista Proceedings of the National Academy of Sciences em um artigo intitulado "Glutathionylated DNA adducts accumulate in mitochondrial DNA and are regulated by AP endonuclease 1 and tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1."
