Para ilmuwan di University of California, Riverside telah mengidentifikasi bentuk kerusakan DNA mitokondria yang sebelumnya tidak diketahui yang dikenal sebagai adduk DNA glutationilasi, yang menumpuk pada tingkat yang jauh lebih tinggi di DNA mitokondria daripada di DNA nuklir. Lesi tersebut mengganggu produksi energi dan mengaktifkan jalur respons stres, dan para peneliti mengatakan bahwa penelitian ini dapat membantu menjelaskan bagaimana DNA mitokondria yang rusak berkontribusi pada peradangan dan penyakit termasuk diabetes, kanker, dan neurodegenerasi.
Mitokondria, produsen energi sel, mengandung materi genetiknya sendiri yang dikenal sebagai DNA mitokondria (mtDNA), yang menyumbang sekitar 1–5% dari total DNA sel. Tidak seperti DNA nuklir (nDNA), mtDNA berbentuk lingkaran, membawa 37 gen, dan diwariskan secara eksklusif dari ibu, sementara nDNA linear dan diturunkan dari kedua orang tua.
Para ilmuwan telah lama mengetahui bahwa mtDNA rentan terhadap kerusakan, tetapi detail biologisnya belum jelas. Studi yang dipimpin UC Riverside kini menunjukkan pelaku spesifik: adduk DNA glutationilasi (GSH-DNA), bentuk kerusakan DNA "lengket" yang baru diidentifikasi yang terbentuk ketika gugus kimia melekat langsung pada DNA.
Dalam eksperimen menggunakan sel manusia yang dikultur, tim peneliti menemukan bahwa lampiran kimia besar ini menumpuk di mtDNA pada tingkat hingga 80 kali lebih tinggi daripada di DNA nuklir, yang menegaskan kerentanan khusus mtDNA terhadap jenis cedera ini. Pekerjaan ini dipimpin oleh Linlin Zhao, profesor associate kimia di UC Riverside, dan dijelaskan dalam Proceedings of the National Academy of Sciences.
"mtDNA lebih rentan terhadap kerusakan daripada nDNA," kata Zhao dalam rilis berita UC Riverside. "Setiap mitokondria memiliki banyak salinan mtDNA, yang memberikan perlindungan cadangan. Sistem perbaikan untuk mtDNA tidak sekuat atau seefisien yang untuk DNA nuklir."
Tim menghubungkan penumpukan adduk GSH-DNA dengan perubahan signifikan dalam fungsi mitokondria. Saat lesi lengket menumpuk, protein yang diperlukan untuk produksi energi menurun, sementara protein yang terlibat dalam respons stres dan perbaikan mitokondria meningkat, menunjukkan bahwa sel berusaha melawan kerusakan.
Para peneliti juga menggunakan simulasi komputer canggih untuk menyelidiki bagaimana adduk mengubah sifat fisik mtDNA. Model menunjukkan bahwa tag kimia tambahan membuat genom mitokondria kurang fleksibel dan lebih kaku, perubahan yang mungkin membantu menandai DNA rusak untuk dibuang sehingga tidak disalin dan diwariskan.
Yu Hsuan Chen, penulis pertama studi dan mahasiswa doktoral di laboratorium Zhao, membandingkan masalah tersebut dengan manual instruksi rusak di dalam mesin.
"Ketika manual mesin — mtDNA — rusak, tidak selalu karena kesalahan ejaan, mutasi," kata Chen. "Kadang-kadang, lebih seperti catatan lengket yang menempel pada halaman, membuatnya sulit dibaca dan digunakan. Itulah yang dilakukan adduk GSH-DNA ini."
Menurut Zhao, penemuan adduk GSH-DNA menawarkan cara baru untuk menyelidiki bagaimana mtDNA rusak dapat bertindak sebagai sinyal stres di dalam tubuh dan berpotensi berkontribusi pada penyakit.
"Masalah dengan mitokondria dan peradangan terkait mtDNA rusak telah dikaitkan dengan penyakit seperti neurodegenerasi dan diabetes," kata Zhao. "Ketika mtDNA rusak, ia dapat keluar dari mitokondria dan memicu respons imun dan inflamasi. Jenis modifikasi mtDNA baru yang kami temukan dapat membuka arah penelitian baru untuk memahami bagaimana ia memengaruhi aktivitas imun dan peradangan."
Studi ini, yang juga memiliki implikasi untuk kondisi seperti kanker yang terkait dengan disfungsi mitokondria, dilakukan oleh peneliti di UC Riverside dan University of Texas MD Anderson Cancer Center. Didanai oleh hibah dari National Institutes of Health dan UC Riverside.
Temuan muncul di jurnal Proceedings of the National Academy of Sciences dalam makalah berjudul "Glutathionylated DNA adducts accumulate in mitochondrial DNA and are regulated by AP endonuclease 1 and tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1."
