Para ilmuwan telah mengidentifikasi modifikator genetik yang membantu sel mengatasi kehilangan frataxin, protein inti dari ataxia Friedreich. Dengan menurunkan aktivitas gen FDX2, eksperimen pada cacing, sel manusia, dan tikus menunjukkan bahwa proses produksi energi kunci dapat dipulihkan, menunjukkan strategi pengobatan baru potensial.
Ataxia Friedreich (FA) adalah gangguan neurodegeneratif keturunan serius yang biasanya muncul pada masa kanak-kanak atau remaja awal, sering antara usia 5 dan 15 tahun. Banyak individu yang terkena hanya hidup hingga usia 30-an atau 40-an. Saat ini tidak ada terapi yang disetujui secara luas yang dapat memperlambat atau mengubah perjalanan penyakit secara andal, dan pengobatan yang ada tidak bekerja untuk semua orang.
Peneliti dari Mass General Brigham dan Broad Institute kini telah mengungkap pendekatan genetik yang mungkin membantu mengatasi kebutuhan yang belum terpenuhi ini. Dalam studi yang diterbitkan di Nature pada Desember 2025, tim melaporkan bahwa mutasi spesifik yang memengaruhi gen ferredoxin mitokondria FDX2 dan gen desulfurase sistein NFS1 memungkinkan sel berfungsi meskipun kehilangan frataxin, protein mitokondria yang diperlukan untuk produksi kelompok besi-belerang. Kelompok-kelompok ini adalah kofaktor esensial untuk banyak enzim metabolik dan kritis untuk produksi energi seluler.
Untuk menemukan modifikator genetik ini, para peneliti menggunakan cacing Caenorhabditis elegans yang direkayasa untuk kekurangan frataxin. Membangun atas pekerjaan sebelumnya dari laboratorium Mootha yang menunjukkan bahwa kondisi rendah oksigen (hipoksik) dapat menyelamatkan sebagian kekurangan frataxin, mereka mempertahankan cacing ini pada tingkat oksigen rendah yang mengizinkan agar bertahan hidup. Tim kemudian melakukan skrining genetik maju berskala genom: cacing yang dimutagenisasi dipindahkan ke tingkat oksigen lebih tinggi yang tidak mengizinkan, dan penyintas langka diisolasi dan dianalisis dengan sekuensing genom utuh. Pendekatan ini mengidentifikasi mutasi missense dominan di FDX2/fdx‑2 dan NFS1/nfs‑1 sebagai penekan yang melewati kebutuhan frataxin dengan meningkatkan produksi kelompok besi-belerang.
Eksperimen lanjutan di sistem mamalia mendukung temuan ini. Dalam model sel manusia, para peneliti menunjukkan bahwa kelebihan FDX2 mengganggu aktivitas NFS1 yang distimulasi frataxin dan menghambat pembentukan kelompok besi-belerang, sedangkan mengurangi FDX2—baik melalui mutasi titik spesifik atau dengan menghapus satu salinan gen normal—memulihkan sintesis kelompok dan meningkatkan kesehatan sel. Dalam model tikus ataxia Friedreich, menurunkan level FDX2 tipe liar di bawah kondisi oksigen normal meredakan fenotip neurologis mirip ataxia pada hewan, menunjukkan bahwa menurunkan aktivitas FDX2 dengan hati-hati dapat mengkompensasi frataxin yang berkurang.
“Keseimbangan antara frataxin dan FDX2 adalah kunci,” kata penulis senior dan co-koresponden Vamsi Mootha, MD, dari Massachusetts General Hospital dan Broad Institute, dalam pernyataan yang dirilis oleh Mass General Brigham. “Ketika Anda lahir dengan terlalu sedikit frataxin, menurunkan FDX2 sedikit membantu. Jadi, ini adalah tindakan keseimbangan yang halus untuk memastikan homeostasis biokimia yang tepat.”
Penulis utama dan co-koresponden Joshua Meisel, PhD, yang melakukan pekerjaan sebagai postdoc di Massachusetts General Hospital dan terdaftar sebagai penulis pertama di makalah Nature, menekankan potensi terapeutik target tersebut. Dalam rilis Mass General Brigham, Meisel mencatat bahwa menurunkan level FDX2 melalui knockdown parsial dapat membentuk dasar strategi pengobatan yang lebih tertarget untuk ataxia Friedreich, karena modifikator bertindak pada jalur yang langsung terkait dengan mekanisme penyakit.
Para penulis memperingatkan, bagaimanapun, bahwa keseimbangan optimal antara frataxin dan FDX2 kemungkinan bervariasi menurut jaringan dan konteks fisiologis. Pekerjaan praklinis lebih lanjut diperlukan untuk memahami bagaimana keseimbangan ini dikendalikan pada manusia dan untuk menentukan apakah modulasi FDX2 cukup aman dan efektif untuk membenarkan uji klinis manusia.
Menurut Mass General Brigham, studi ini didukung oleh Friedreich’s Ataxia Research Alliance, National Institutes of Health AS, Robert A. Welch Foundation, The Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research, dan Deutsche Forschungsgemeinschaft, antara lain. Beberapa penulis, termasuk Meisel dan Mootha, terdaftar sebagai penemu pada paten terkait teknologi dan memegang saham di Falcon Bio, perusahaan yang mengembangkan pendekatan ini.
