لقد حدد العلماء معدلًا وراثيًا يساعد الخلايا على التعامل مع فقدان الفراتاكسين، البروتين الأساسي في الصرع الوراثي فريدريش. من خلال خفض نشاط جين FDX2، أظهرت التجارب في الديدان والخلايا البشرية والفئران أن العمليات الرئيسية لإنتاج الطاقة يمكن استعادتها، مشيرة إلى استراتيجية علاجية جديدة محتملة.
الصرع الوراثي فريدريش (FA) هو اضطراب عصبي تنكسي وراثي خطير يظهر عادة في الطفولة أو المراهقة المبكرة، غالبًا بين سن 5 و15 عامًا. يعيش العديد من الأفراد المصابين فقط حتى الثلاثينيات أو الأربعينيات من العمر. لا يوجد حاليًا علاج معتمد على نطاق واسع يبطئ أو يغير مسار المرض بشكل موثوق، والعلاجات الحالية لا تعمل للجميع.
لقد كشف باحثون من Mass General Brigham ومعهد Broad عن نهج وراثي قد يساعد في تلبية هذه الحاجة غير المغطاة. في دراسة نُشرت في Nature في ديسمبر 2025، يبلغ الفريق أن طفرات محددة تؤثر على جين الفريدوكسين الميتوكوندري FDX2 وجين ديسلفوراز السيستئين NFS1 تسمح للخلايا بالعمل رغم فقدان الفراتاكسين، وهو بروتين ميتوكوندري ضروري لإنتاج مجموعات الحديد-الكبريت. هذه المجموعات هي عوامل مساعدة أساسية للعديد من الإنزيمات الاستقلابية وهي حاسمة لإنتاج الطاقة الخلوية.
للعثور على هذه المعدلات الوراثية، استخدم المحققون ديدان Caenorhabditis elegans المعدلة وراثيًا لعدم وجود فراتاكسين. بناءً على أعمال سابقة من مختبر Mootha تظهر أن الظروف منخفضة الأكسجين (النقص الأكسجيني) يمكن أن تنقذ جزئيًا نقص الفراتاكسين، حافظوا على هذه الديدان في مستويات أكسجين منخفضة مسموحة للبقاء على قيد الحياة. ثم أجروا فحصًا وراثيًا أماميًا على نطاق الجينوم: تم نقل الديدان المعالجة بالمُتَعَدِّد للنوويات إلى مستويات أكسجين أعلى غير مسموحة، وتم عزل الناجين النادرين وتحليلها بتسلسل الجينوم الكامل. حدد هذا النهج طفرات missense مهيمنة في FDX2/fdx‑2 وNFS1/nfs‑1 كمثبطات تتجاوز الحاجة إلى الفراتاكسين عن طريق تعزيز إنتاج مجموعات الحديد-الكبريت.
دعمت التجارب اللاحقة في الأنظمة الثديية هذه النتائج. في نماذج الخلايا البشرية، أظهر الباحثون أن الزيادة في FDX2 تتداخل مع نشاط NFS1 المحفز بالفراتاكسين وتمنع تشكيل مجموعات الحديد-الكبريت، بينما تقليل FDX2 —إما من خلال طفرات نقطية محددة أو بإزالة نسخة واحدة من الجين الطبيعي— يعيد تركيب المجموعات ويحسن صحة الخلية. في نموذج فأر للصرع الوراثي فريدريش، خفض مستويات FDX2 البرية تحت ظروف أكسجين طبيعية حسن الظاهرة العصبية الشبيهة بالصرع لدى الحيوانات، مما يشير إلى أن خفض نشاط FDX2 بعناية يمكن أن يعوض نقص الفراتاكسين.
“التوازن بين الفراتاكسين وFDX2 هو المفتاح”， قال المؤلف الأول والمؤلف المشترك Vamsi Mootha, MD، من مستشفى ماساتشوستس العام ومعهد Broad، في بيان أصدرته Mass General Brigham. “عندما تولد بكمية قليلة جدًا من الفراتاكسين، خفض FDX2 قليلاً يساعد. لذا، إنه عمل توازن دقيق لضمان التوازن البيوكيميائي السليم.”
المؤلف الأول والمؤلف المشترك Joshua Meisel, PhD، الذي أجرى العمل كزميل ما بعد الدكتوراه في مستشفى ماساتشوستس العام ويُدرج كمؤلف أول في ورقة Nature، أكد على الإمكانية العلاجية للهدف. في بيان Mass General Brigham، لاحظ Meisel أن خفض مستويات FDX2 من خلال knockdown جزئي يمكن أن يشكل أساس استراتيجية علاجية أكثر استهدافًا للصرع الوراثي فريدريش، لأن المعدل يعمل على مسار مرتبط مباشرة بآلية المرض.
يحذر المؤلفون، مع ذلك، من أن التوازن الأمثل بين الفراتاكسين وFDX2 يختلف على الأرجح حسب النسيج والسياق الفسيولوجي. ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الأعمال قبل السريرية لفهم كيفية التحكم في هذا التوازن في البشر ولتحديد ما إذا كان تعديل FDX2 آمنًا وفعالًا بما يكفي لتبرير التجارب البشرية.
وفقًا لـ Mass General Brigham، دعم الدراسة من قبل Friedreich’s Ataxia Research Alliance، ومؤسسات الصحة الوطنية الأمريكية، ومؤسسة Robert A. Welch، وThe Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research، وDeutsche Forschungsgemeinschaft، من بين آخرين. يُدرج عدة مؤلفين، بما في ذلك Meisel وMootha، كمخترعين في براءات اختراع متعلقة بالتكنولوجيا ويحملون أسهمًا في Falcon Bio، وهي شركة تطور هذا النهج.
