أفاد باحثون في جامعة كاليفورنيا سان دييغو بأن خلايا سرطانية معينة تنجو من العلاجات الموجهة باستخدام تنشيط منخفض المستوى لإنزيم مرتبط بموت الخلية، مما يمكّنها من تحمل العلاج وإعادة نمو الأورام لاحقًا. بما أن هذا الآلية المقاومة لا تعتمد على طفرات جينية جديدة، فإنها تظهر مبكرًا في العلاج وقد تقدم هدفًا جديدًا لمساعدة في منع عودة الورم.
مقاومة أدوية السرطان هي عقبة رئيسية في علم الأورام، حيث غالبًا ما تستجيب الأورام في البداية للعلاج لكنها تعود لاحقًا. وصف باحثون في جامعة كاليفورنيا سان دييغو (UC San Diego) الآن استراتيجية بقاء غير متوقعة يقوم فيها خلايا السرطان باستخدام إنزيم عادةً نشط أثناء موت الخلية لتحمل العلاج وإعادة النمو في النهاية.
"هذا يقلب فهمنا لموت خلايا السرطان رأسًا على عقب"، قال المؤلف الرئيسي Matthew J. Hangauer، دكتوراه، أستاذ مساعد في أمراض الجلد في كلية الطب بـ UC San Diego وعضو في Moores Cancer Center، في بيان صادر عن الجامعة. "خلايا السرطان التي تنجو من العلاج الأولي بالأدوية تختبر إشارات موت خلوي فرعية الفتك، والتي بدلاً من قتل الخلية، تساعد في الواقع السرطان على إعادة النمو. إذا منعنا هذه الإشارات الموتية داخل هذه الخلايا الناجية، يمكننا إيقاف عودة الأورام أثناء العلاج."[0]
السرطان مسؤول عن حوالي واحد من كل ست وفيات في جميع أنحاء العالم، وكثير من هذه الوفيات مرتبطة بأورام تستجيب أولاً للعلاج لكنها تصبح مقاومة وتعود لاحقًا.[0][3] عادةً تتطور المقاومة على مدار أشهر إلى سنوات من خلال طفرات جينية جديدة، عملية غالبًا ما تقارن بطريقة تطور البكتيريا مقاومة للمضادات الحيوية. يمكن أن تكون هذه التغييرات المدفوعة بالطفرات صعبة السيطرة مع عدد محدود من تركيبات الأدوية المتاحة.[0][3]
بالمقابل، يعمل الآلية الجديدة المبلغ عنها في المراحل الأولى من المقاومة ولا تعتمد على تغييرات جينية دائمة، وفقًا لتقارير UC San Diego والمتعاونين. بما أنها تظهر قريبًا بعد بدء العلاج وهي غير جينية، فإن العملية تُعتبر نقطة هجوم واعدة جديدة للعلاجات المستقبلية.[0][3][4]
"تركز معظم أبحاث المقاومة على الطفرات الجينية"، قال المؤلف الأول August F. Williams، دكتوراه، زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر Hangauer في UC San Diego. "يظهر عملنا أن آليات إعادة النمو غير الجينية يمكن أن تلعب دورًا أبكر بكثير، وقد تكون قابلة للهدف بأدوية. يمكن لهذا النهج أن يساعد المرضى على البقاء في حالة الشفاء لفترة أطول وتقليل خطر الانتكاس."[0][3]
في دراسات باستخدام نماذج للميلانوما وسرطان الرئة وسرطان الثدي، وجد الفريق أن مجموعة فرعية من الخلايا المسماة "persister" التي تنجو من العلاج الموجه تظهر تنشيطًا مزمنًا منخفض المستوى لعامل تفتيت الحمض النووي B (DFFB)، بروتين يساعد عادةً في تفكيك الحمض النووي أثناء موت الخلية المبرمج. كان مستوى تنشيط DFFB في هذه الخلايا منخفضًا جدًا لقتلها لكنه مرتفع بما يكفي لتعطيل كيفية استجابتها لإشارات قمع النمو، مما يسمح لها باستئناف الانتشار لاحقًا.[0][3][4][6]
عندما أزال الباحثون أو قمعوا DFFB في هذه الخلايا persister، بقيت الخلايا كامنة ولم تعاود النمو أثناء علاج الأدوية في النماذج التجريبية. في الوقت نفسه، وُجد أن DFFB غير أساسي في الخلايا الطبيعية لكنه مطلوب لإعادة نمو خلايا persister السرطانية، مما يشير إلى أنه يمكن أن يكون هدفًا انتقائيًا لعلاجات الجمع المصممة لتمديد الاستجابات للأدوية الموجهة.[0][3][4][8]
الدراسة، التي قادها Williams وزملاؤه، تُبلغ أن العلاج الموجه يُحدث آلية إيقاف نمو في خلايا persister السرطانية المتبقية من خلال تنظيم إشارات الإنترفيرون من النوع I صعودًا، والتي تُنظم سلبًا بواسطة الإندونوكلياز الحمض النووي الابتوtic DFFB. تمكّن هذه التنظيم من عودة الورم بمجرد استمرار أو تعديل ضغط العلاج.[6]
نُشرت النتائج في عام 2025 في مجلة Nature Cell Biology تحت العنوان "DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth."[0][3][4][6] وفقًا لـ UC San Diego، دعم العمل جزئيًا بمنح من وزارة الدفاع الأمريكية والمؤسسات الوطنية للصحة والجمعية الأمريكية للسرطان. Hangauer هو مؤسس مشارك ومستشار ومتلقي تمويل بحثي من Ferro Therapeutics، وهي شركة تابعة لـ BridgeBio.[0][4][8]
بينما تعتمد النتائج على نماذج ما قبل السريرية، يلاحظ المؤلفون والمعلقون المستقلون أن استهداف DFFB أو الطرق ذات الصلة يمكن أن يشكل أساسًا لاستراتيجيات جمع جديدة مصممة للحفاظ على الأورام كامنة لفترة أطول وتقليل احتمالية العودة بعد العلاج الموجه.
