カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者らは、特定の癌細胞が標的療法を生き延びるために細胞死関連酵素の低レベル活性化を利用し、治療に耐え、後で腫瘍を再成長させることを報告した。この抵抗機構は新たな遺伝子変異に依存しないため、治療の初期に現れ、腫瘍再発防止のための新たな標的を提供する可能性がある。
癌薬耐性は腫瘍学における主要な障害であり、腫瘍はしばしば治療に最初は反応するが後に再発する。カリフォルニア大学サンディエゴ校（UC San Diego）の研究者らは、癌細胞が通常細胞死中に活性化する酵素を乗っ取り、治療に耐え、最終的に再成長する予想外の生存戦略を記述した。
「これは癌細胞死の理解を根本から覆すものです」と、主任著者のMatthew J. Hangauer博士、UC San Diego医学校皮膚科学助教授およびMoores Cancer Centerメンバーは大学の声明で述べた。「初期薬治療を生き延びた癌細胞は、細胞を殺す代わりに癌の再成長を助ける亜致死的な細胞死シグナルを経験します。これらの生存細胞内のこの死シグナルをブロックすれば、治療中の腫瘍再発を潜在的に止めることができます。」[0]
癌は世界中の死亡の約6分の1を占め、これらの多くは治療に最初反応するが後に耐性を持ち戻る腫瘍に関連している。[0][3] 耐性は通常、数ヶ月から数年かけて新たな遺伝子変異を通じて発達し、抗生物質耐性を獲得する細菌の方法にしばしば例えられる。これらの変異駆動変化は利用可能な薬剤組み合わせの限られた数で制御するのが難しい。[0][3]
一方、新たに報告された機構は、耐性の最も初期段階で作動し、永続的な遺伝子変化に依存しないとUC San Diegoおよび共同報告書によると。治療開始直後に現れ、非遺伝的であるため、将来の治療のための有望な新たな攻撃点と見なされている。[0][3][4]
「耐性に関するほとんどの研究は遺伝子変異に焦点を当てています」と、第1著者のAugust F. Williams博士、Hangauer研究室のUC San Diegoポスドク研究員は述べた。「私たちの研究は、非遺伝的再成長機構がはるかに早く関与しうることを示し、薬剤で標的化可能かもしれません。このアプローチは患者の寛解期間を延ばし、再発リスクを減らす可能性があります。」[0][3]
メラノーマ、肺がん、乳がんのモデルを用いた研究で、チームは標的治療を生き延びる「persister」細胞のサブセットが、プログラム細胞死中にDNAを分解するのを助けるタンパク質であるDNA fragmentation factor B (DFFB)の慢性低レベル活性化を示すことを発見した。これらの細胞でのDFFB活性化レベルは細胞を殺すには低すぎたが、成長抑制シグナルへの応答を乱すには十分高く、後で増殖を再開することを可能にした。[0][3][4][6]
研究者がこれらのpersister細胞からDFFBを除去または抑制すると、細胞は休眠状態を保ち、実験モデルでの薬剤治療中に再成長しなかった。同時に、DFFBは正常細胞では非必須だが癌persister細胞の再成長には必須であり、標的薬への応答を延長する組み合わせ療法のための選択的標的となりうることを示唆した。[0][3][4][8]
Williamsらの主導する研究は、標的療法が残存癌persister細胞でタイプIインターフェロンシグナルのアップレギュレーションを通じて成長停止機構を誘導し、それがアポトーシスDNAエンドヌクレアーゼDFFBによって負に制御されることを報告した。この制御は治療圧力が持続または変更された際に腫瘍再発を可能にする。[6]
発見は2025年にNature Cell Biology誌に「DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth.」として掲載された。[0][3][4][6] UC San Diegoによると、本研究は米国国防総省、国立衛生研究所、アメリカ癌学会からの助成金で一部支援された。HangauerはFerro Therapeutics（BridgeBioの子会社）の共同創業者、コンサルタント、研究資金受領者である。[0][4][8]
結果は前臨床モデルに基づくが、著者および独立コメント者は、DFFBまたは関連経路の標的化が腫瘍をより長く休眠状態に保ち、標的療法後の再発可能性を減らす新たな組み合わせ戦略の基盤となりうると指摘した。
