Scripps Researchの科学者らが、標準的な経路が失敗した際に細胞が緊急DNA修復システムを活性化する方法を明らかにした。これは一部のがん細胞が生存に依存するプロセスである。このバックアップ機構であるbreak-induced replication（BIR）はエラー proneで、新たながん療法の標的となり得る。これらの知見はSETXタンパク質に欠陥のある腫瘍の脆弱性を強調している。
細胞内のDNAは絶え間ない脅威にさらされており、二本鎖切断がヘリックスの両方の鎖を切断するものを含む。通常、細胞はこうした損傷を修復するために精密な修復システムを使用する。しかし、これらが失敗すると—しばしばRループのような遺伝的絡まり（RNA-DNA構造）により—細胞はbreak-induced replication（BIR）と呼ばれる信頼性の低い選択肢に切り替わる。
Rループは細胞機能に有用だが、ゲノム不安定性を避けるために制御されなければならない。「Rループは多くの異なる細胞機能に重要だが、厳密に制御されなければならない」と、Scripps Researchの教授でCell Reportsに掲載された研究の主任著者であるXiaohua Wu氏は述べる。適切な調節がないと、それらは蓄積し、脆弱性を高める。
この研究は、絡まった遺伝物質を解くヘリカーゼタンパク質であるsenataxin（SETX）に焦点を当てた。SETX遺伝子の変異は、運動失調や筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経疾患、ならびに子宮、皮膚、乳がんに関連する。機能的なSETXを欠く細胞では、Rループが二本鎖切断部位に蓄積し、通常の修復シグナルを乱す。
これにより、切断されたDNA末端の過剰なトリミングが生じ、一本鎖領域が露出してBIRを誘発する。BIRは切断を再接続するために長いDNA区間を迅速にコピーするが、エラーを導入し、慌ただしい緊急修理に似ている。「細胞がbreak-induced replication（BIR）と呼ばれる緊急DNA修復機構をオンにすることを発見し、驚きつつ興奮した」とWu氏は語る。「集中的に働くがミスが多い緊急修理チームのようなものだ」
SETX欠損細胞は生存にBIRに依存し、PIF1、RAD52、XPFなどのタンパク質が関与する。これらを阻害すると合成致死性が生じ、がん細胞を殺しつつ健常細胞を保護する。「重要なのは、これらが正常細胞では必須でないことだ。つまりSETX欠損腫瘍を選択的に殺せる」とWu氏は説明する。
SETX変異は稀だが、多くの癌はオンコジーン活性化や乳がんのエストロゲンシグナルなどの他の手段でRループを蓄積する。Tong Wu、Youhang Li、Yuqin Zhao、Sameer Bikram Shah、Linda Z. Shiを含むチームは、低毒性のBIR因子阻害剤を探している。この研究はNational Institutes of Healthの助成金による支援を受けた。
