ウィスコンシン大学マディソン校の研究者らが、replication protein A（RPA）というタンパク質が、長く健康なテロメアを維持するテロメラーゼ活性に不可欠であることを示した。この研究はScience誌に報告され、以前説明できなかった短いテロメア障害のケースを明らかにし、再建性貧血や特定の白血病などの患者に対する新たな診断経路を開く可能性がある。
テロメアは、染色体の端にある保護キャップで、細胞分裂のたびに自然に短くなる。テロメアが急速に侵食されると、結果として生じるゲノム不安定性が加齢を加速させ、重篤な疾患を引き起こす可能性がある。
ウィスコンシン大学マディソン校の生化学教授Ci Ji Limの研究室で働くチームは、テロメア長を維持する酵素テロメラーゼと結合するタンパク質を特定することを目指した。このようなパートナータンパク質の機能不全が、短いテロメアによる一部の障害の原因と考えられている。
ウィスコンシン大学マディソン校の概要によると、大学院生のSourav Agrawal、研究員のXiuhua Lin、ポスドク研究者のVivek Susvirkarが、テロメラーゼと相互作用する可能性のあるタンパク質の探索を主導した。タンパク質の3次元構造とタンパク質間相互作用を予測するAIツールAlphaFoldを使用して、replication protein A（RPA）を特定した。RPAはこれまでDNA複製と修復の役割で知られていたが、人間のテロメア維持における重要な因子として確認されていなかった。
AlphaFoldの予測を基に、研究者らはヒトにおいてRPAがテロメラーゼを刺激し、テロメア長の維持を支えるために必要であることを実験的に検証した。Science論文では、RPAをテロメラーゼの必須processivity因子と記述しており、酵素が染色体端にDNA反復配列を繰り返し添加するのを助ける。
「この研究ラインは分子プロセスの生化学的理解を超えています。テロメア疾患の臨床的理解を深めます」とLimは大学が発表したコメントで述べた。この知見は、短いテロメアに関連する生命を脅かす疾患、すなわち再建性貧血、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病の患者に直接関連する。
「これまでの知識では説明できなかった短いテロメア障害の患者がいました」とLimは説明した。「今、私たちはこれらの短いテロメア疾患変異の一部のもともとの原因に対する答えを持っています。それはRPAがテロメラーゼを刺激できない結果です。」
研究が報告されて以来、Limとチームはフランス、イスラエル、オーストラリアを含む複数の国の臨床医や科学者から問い合わせを受け、この新たに特定されたRPAの機能が損なわれる遺伝子変異が患者の疾患の原因かを理解しようとしている。生化学的解析により、研究者らは患者の変異をテストし、RPAとテロメラーゼの相互作用を変化させるかどうかを確認でき、影響を受けた家族に明確な説明を提供し、診断決定を導く可能性がある。
「Human RPA is an essential telomerase processivity factor for maintaining telomeres」と題された研究は、2025年にScienceに掲載された。大学によると、この研究は米国国立衛生研究所（U.S. National Institutes of Health）およびUW–Madisonの資金源（副学長研究室、ウィスコンシン卒業生研究財団、生化学部門）により支援された。
