Pesquisadores da University of Wisconsin–Madison mostraram que a proteína replication protein A (RPA) é essencial para a atividade da telomerase que ajuda a manter telômeros longos e saudáveis. O trabalho, relatado na revista Science, lança luz sobre casos anteriormente inexplicados de distúrbios de telômeros curtos e pode abrir novas avenidas diagnósticas para pacientes com condições como anemia aplástica e certas leucemias.
Telômeros, as tampas protetoras nas extremidades dos cromossomos, encurtam naturalmente à medida que as células se dividem. Quando os telômeros se erodem rápido demais, a instabilidade genômica resultante pode acelerar o envelhecimento e contribuir para doenças graves.
Uma equipe trabalhando no laboratório de Ci Ji Lim, professor de bioquímica na University of Wisconsin–Madison, se propôs a identificar proteínas que fazem parceria com a telomerase, a enzima que mantém o comprimento dos telômeros. Mal funções nessas proteínas parceiras são consideradas a base de alguns distúrbios causados por telômeros encurtados.
De acordo com um resumo da University of Wisconsin–Madison, o aluno de pós-graduação Sourav Agrawal, a pesquisadora Xiuhua Lin e o pesquisador pós-doutoral Vivek Susvirkar lideraram a busca por proteínas propensas a interagir com a telomerase. Usando AlphaFold, uma ferramenta de inteligência artificial que prevê estruturas proteicas tridimensionais e interações proteína-proteína, eles identificaram a replication protein A (RPA). Anteriormente conhecida por seus papéis na replicação e reparo do DNA, a RPA não havia sido confirmada como fator crítico na manutenção de telômeros humanos.
Guiados pelas previsões do AlphaFold, os pesquisadores verificaram experimentalmente que, em humanos, a RPA é necessária para estimular a telomerase e apoiar a manutenção do comprimento dos telômeros. O artigo da Science descreve a RPA como um fator de processividade essencial da telomerase, significando que ela ajuda a enzima a adicionar repetidamente repetições de DNA às extremidades dos cromossomos.
"Essa linha de pesquisa vai além de uma compreensão bioquímica de um processo molecular. Ela aprofunda a compreensão clínica de doenças dos telômeros", disse Lim, em comentários divulgados pela universidade. As descobertas têm relevância direta para pacientes com doenças potencialmente fatais ligadas a telômeros curtos, incluindo anemia aplástica, síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda.
"Há alguns pacientes com distúrbios de telômeros encurtados que não podiam ser explicados com nosso conhecimento anterior", explicou Lim. "Agora temos uma resposta para a causa subjacente de algumas dessas mutações de doenças de telômeros curtos: é resultado da RPA não conseguir estimular a telomerase."
Desde que o trabalho foi relatado, Lim e sua equipe receberam consultas de clínicos e cientistas em vários países, incluindo França, Israel e Austrália, que buscam entender se as doenças de seus pacientes podem decorrer de mutações genéticas que prejudicam essa função recém-identificada da RPA. Com análise bioquímica, os pesquisadores dizem que podem testar mutações de pacientes para ver se elas alteram como a RPA interage com a telomerase, potencialmente oferecendo explicações mais claras para famílias afetadas e guiando decisões diagnósticas.
O estudo, intitulado Human RPA is an essential telomerase processivity factor for maintaining telomeres, foi publicado na Science em 2025. De acordo com a universidade, o trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health dos EUA, bem como por fontes de financiamento da UW–Madison, incluindo o Escritório do Vice-Chanceler de Pesquisa, a Wisconsin Alumni Research Foundation e o Departamento de Bioquímica.
