Cientistas do Scripps Research revelaram como as células ativam um sistema de reparo de DNA de emergência quando as vias padrão falham, um processo no qual algumas células cancerosas dependem para sobreviver. Esse mecanismo de backup, conhecido como replicação induzida por quebra, é propenso a erros e pode se tornar um alvo para novas terapias contra o câncer. As descobertas destacam vulnerabilidades em tumores com proteína SETX defeituosa.
O DNA nas células enfrenta ameaças constantes, incluindo quebras de dupla fita que cortam ambas as hélices. Normalmente, as células usam sistemas de reparo precisos para consertar tal dano. No entanto, quando esses falham — muitas vezes devido a emaranhados genéticos como R-loops, que são estruturas RNA-DNA —, as células recorrem a uma opção menos confiável chamada replicação induzida por quebra (BIR).
R-loops, embora úteis para funções celulares, devem ser controlados para evitar instabilidade genômica. "R-loops são importantes para muitas funções celulares diferentes, mas devem ser controlados rigorosamente", diz Xiaohua Wu, professora do Scripps Research e autora sênior do estudo publicado em Cell Reports. Sem regulação adequada, eles se acumulam e aumentam a vulnerabilidade.
A pesquisa se concentrou na senataxina (SETX), uma proteína helicase que desenrola material genético emaranhado. Mutações no gene SETX estão ligadas a condições neurológicas como ataxia e esclerose lateral amiotrófica (ELA), além de cânceres uterinos, de pele e de mama. Em células sem SETX funcional, R-loops se acumulam em sítios de quebra de dupla fita, interrompendo sinais de reparo habituais.
Isso leva a um corte excessivo das extremidades de DNA quebradas, expondo seções de fita simples que ativam BIR. BIR copia rapidamente trechos longos de DNA para reconectar quebras, mas introduz erros, semelhante a um conserto de emergência apressado. "Ficamos surpresos, mas animados ao descobrir que a célula ativa um mecanismo de reparo de DNA de emergência chamado replicação induzida por quebra (BIR)", observa Wu. "É como uma equipe de reparo de emergência que trabalha intensamente, mas comete mais erros."
Células deficientes em SETX dependem de BIR para sobreviver, envolvendo proteínas como PIF1, RAD52 e XPF. Bloquear essas cria letalidade sintética, matando células cancerosas enquanto poupa as saudáveis. "O importante é que essas não são essenciais em células normais, o que significa que poderíamos matar seletivamente tumores deficientes em SETX", explica Wu.
Embora mutações em SETX sejam raras, muitos cânceres acumulam R-loops por outros meios, como ativação de oncogenes ou sinalização de estrogênio em cânceres de mama. A equipe, incluindo Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao, Sameer Bikram Shah e Linda Z. Shi, agora busca inibidores para fatores BIR com baixa toxicidade. O trabalho recebeu apoio de bolsas dos National Institutes of Health.
