كشف علماء في معهد سكريبس للبحوث عن كيفية تفعيل الخلايا لنظام إصلاح طارئ للحمض النووي عند فشل الطرق القياسية، وهي عملية تعتمد عليها بعض خلايا السرطان للبقاء. هذه الآلية الاحتياطية، المعروفة باسم التكرار الناتج عن الكسر، عرضة للأخطاء ويمكن أن تصبح هدفًا لعلاجات جديدة ضد السرطان. تبرز النتائج نقاط ضعف في الأورام التي تحمل بروتين SETX معيبًا.
يواجه الحمض النووي في الخلايا تهديدات مستمرة، بما في ذلك كسور السلاسل المزدوجة التي تقطع كلا خيطي اللولب. عادةً، تستخدم الخلايا أنظمة إصلاح دقيقة لإصلاح مثل هذا الضرر. ومع ذلك، عند فشل هذه الأنظمة —غالبًا بسبب تشابكات جينية مثل حلقات R، وهي هياكل ARN-DNA— تنتقل الخلايا إلى خيار أقل موثوقية يُدعى التكرار الناتج عن الكسر (BIR).
حلقات R، رغم فائدتها في وظائف الخلايا، يجب السيطرة عليها لتجنب عدم استقرار الجينوم. «حلقات R مهمة للعديد من وظائف الخلايا المختلفة، لكن يجب السيطرة عليها بإحكام»، يقول شياو هوا وو، أستاذة في معهد سكريبس للبحوث ومؤلفة رئيسية للدراسة المنشورة في Cell Reports. بدون تنظيم مناسب، تتراكم وتزيد من الضعف.
ركزت البحوث على السناتاكسين (SETX)، بروتين هيليكاز يفك تشابك المادة الوراثية. ترتبط الطفرات في جين SETX بأمراض عصبية مثل الخدر وتصلب الجانب الوحشي الضموري (ALS)، بالإضافة إلى سرطانات الرحم والجلد والثدي. في الخلايا التي تفتقر إلى SETX وظيفي، تتراكم حلقات R في مواقع كسور السلاسل المزدوجة، مما يعطل إشارات الإصلاح العادية.
يؤدي ذلك إلى قص مفرط لنهايات الحمض النووي المكسور، مكشفًا أجزاء من سلاسل مفردة تفعل BIR. ينسخ BIR بسرعة مقاطع طويلة من الحمض النووي لإعادة ربط الكسور لكنه يُدخل أخطاء، شبيهًا بإصلاح طارئ متسرع. «فوجئنا ولكننا حمسنا لاكتشاف أن الخلية تفعل آلية إصلاح طارئة للحمض النووي تُدعى التكرار الناتج عن الكسر (BIR)»، يشير وو. «إنها مثل فريق إصلاح طارئ يعمل بكثافة لكنه يرتكب المزيد من الأخطاء».
تعتمد الخلايا الناقصة في SETX على BIR للبقاء، مشملة بروتينات مثل PIF1 وRAD52 وXPF. منع هذه يخلق летالية синтетическая، قتل خلايا السرطان مع الاحتفاظ بالصحية. «المهم أن هذه ليست أساسية في الخلايا الطبيعية، مما يعني أننا يمكننا قتل أورام SETX الناقصة بشكل انتقائي»، يوضح وو.
رغم ندرة طفرات SETX، تتراكم العديد من السرطانات حلقات R بوسائل أخرى، مثل تنشيط الأوكوجينات أو إشارات الإستروجين في سرطانات الثدي. الفريق، بما في ذلك تونغ وو ويوهانغ لي ويو تشين تشاو وسامير بيكرام شاه وليندا زد. شي، يبحث الآن عن مثبطات لعوامل BIR ذات سمية منخفضة. تلقى العمل دعمًا من منح National Institutes of Health.
