أفاد باحثون في مختبر كولد سبرينغ هاربور بأنهم حددوا دائرة جزيئية ثلاثية الأجزاء تشمل SRSF1، وأورورا كيناز A (AURKA)، وMYC، والتي تساعد في دفع الغدي البنكرياسي الغازي المتقدم. في نماذج المختبر، أدى أوليغونوكليوتيد معاكس للنسخ المتحول لتغيير الربط الجزيئي لـAURKA إلى كسر الدائرة، مما قلل من قابلية خلايا الورم للحياة وأثار موت الخلايا المبرمج.
الغدي البنكرياسي (PDAC) هو الشكل الأكثر شيوعًا وأشد فتكًا من سرطان البنكرياس، وهو صعب العلاج بشكل سيء السمعة. ركزت العديد من الاستراتيجيات العلاجية على KRAS، وهو جين متغير بشكل متكرر في PDAC، لكن الأورام يمكنها التهرب من مثل هذه النهج مع مرور الوقت، مما يغذي الاهتمام بأهداف جزيئية إضافية. يقول باحثو مختبر كولد سبرينغ هاربور (CSHL) إن عملهم الجديد يبني على نتائج سابقة من مختبر كرينر المبلغ عنها في 2023، والتي حددت منظم الربط الجزيئي لـRNA SRSF1 كمحفز مبكر لتكون أورام PDAC. من خلال إعادة تحليل بيانات ذلك الدراسة السابقة، خلص الفريق —بقيادة الطالب السابق في CSHL ألكسندر كرال— إلى أن SRSF1 يعمل في دائرة تعزيز ذاتي مع أورورا كيناز A (AURKA) والأونكوجين MYC. داخل الحلقة المقترحة، ينظم SRSF1 AURKA من خلال الربط البديل، مما يزيد من مستويات AURKA. بدورها، تساعد AURKA في تثبيت بروتين MYC، ثم يعزز MYC إنتاج SRSF1 —مع إعادة بدء الدورة ومساعدة في دفع سلوك مرضي أكثر عدوانية. “كانت نظريتنا أن بعض التغييرات الناتجة عن ارتفاع مستويات SRSF1 كانت تلعب دورًا في نمو الورم المتسارع الذي كنا نلاحظه”، قال كرال، موضحًا كيف ركز الفريق على AURKA ثم رسم الدائرة الأوسع التي تشمل MYC. لمحاولة كسر الحلقة، صمم الباحثون أوليغونوكليوتيدات معاكسة للنسخ المتحولة للربط (ASOs) المقصود بها تغيير كيفية ربط AURKA. عمل مختبر كرينر طويلاً على تكنولوجيا ASO وسابقًا ساعد في تطوير nusinersen (Spinraza)، وهو علاج معتمد من FDA للضمور العضلي الشوكي. في نماذج خلايا PDAC، أفاد الفريق بأن استهداف ربط AURKA أنتج تأثيرات أوسع من المتوقع: كسر الدائرة ارتبط بانخفاض قابلية الخلايا للحياة وتنشيط الابوبtozis. “إنه مثل قتل ثلاثة طيور بحجر واحد”، قال المؤلف الرئيسي أدريان كرينر. “SRSF1، وAURKA، وMYC كلها أونكوجينات تساهم في تقدم PDAC. فقط من خلال استهداف ربط AURKA بـASO الخاص بنا، نرى فقدان هاتين الجزيئتين الأخريين أيضًا”. الدراسة، المنشورة في Molecular Cell (عبر الإنترنت 30 ديسمبر 2025؛ مدرجة في مجلد 2026)، هي بحث في مرحلة مبكرة وليست علاجًا سريريًا. قال الباحثون إن عملاً إضافيًا سيكون مطلوبًا لتحسين نهج ASO قبل أي اختبار محتمل على المرضى.
