اكتشف علماء في جامعة كاليفورنيا، ريفيرسايد، شكلاً سابقًا غير معروف من تلف الحمض النووي الميتوكوندري يُعرف بأدكتات الحمض النووي الغلوتاثيونيلة، والتي تتراكم بمستويات أعلى بشكل كبير في الحمض النووي الميتوكوندري مقارنة بالحمض النووي النووي. تعطل هذه الآفات إنتاج الطاقة وتنشط مسارات الاستجابة للإجهاد، ويقول الباحثون إن هذا العمل قد يساعد في تفسير كيفية مساهمة الحمض النووي الميتوكوندري التالف في الالتهاب والأمراض بما في ذلك السكري والسرطان والتدهور العصبي.
الميتوكوندريا، منتجي الطاقة في الخلية، تحتوي على مادة وراثية خاصة بها تُعرف بالحمض النووي الميتوكوندري (mtDNA)، والتي تشكل حوالي 1-5% من إجمالي الحمض النووي في الخلية. بخلاف الحمض النووي النووي (nDNA)، فإن mtDNA دائري، يحمل 37 جينًا، ويُورث حصريًا من الأم، بينما nDNA خطي ويُنتقل من كلا الوالدين.
يعلم العلماء منذ زمن طويل أن mtDNA عرضة للتلف، لكن التفاصيل البيولوجية كانت غير واضحة. دراسة بقيادة جامعة كاليفورنيا ريفيرسايد تحدد الآن الجاني المحدد: أدكتات الحمض النووي الغلوتاثيونيل (GSH-DNA)، شكل "لزج" جديد تم تحديده من تلف الحمض النووي يتشكل عندما يلتصق مجموعة كيميائية مباشرة بالحمض النووي.
في تجارب باستخدام خلايا بشرية مُزرعة، وجد الفريق البحثي أن هذه الارتباطات الكيميائية الضخمة تتراكم في mtDNA بمستويات تصل إلى 80 مرة أعلى من تلك في الحمض النووي النووي، مما يؤكد عرضة mtDNA الخاصة لهذا النوع من الإصابة. قاد العمل Linlin Zhao، أستاذة مشاركة في الكيمياء في UC Riverside، ويُوصف في Proceedings of the National Academy of Sciences.
"mtDNA أكثر عرضة للتلف من nDNA"، قالت Zhao في بيان صحفي لـ UC Riverside. "كل ميتوكوندريا تحتوي على العديد من نسخ mtDNA، مما يوفر بعض الحماية الاحتياطية. أنظمة الإصلاح لـ mtDNA ليست قوية أو فعالة مثل تلك للحمض النووي النووي."
ربط الفريق تراكم أدكتات GSH-DNA بتغييرات ملحوظة في وظيفة الميتوكوندريا. مع تراكم الآفات اللزجة، تنخفض البروتينات المطلوبة لإنتاج الطاقة، بينما تزداد البروتينات المشاركة في استجابات الإجهاد وإصلاح الميتوكوندريا، مما يشير إلى أن الخلايا تحاول مواجهة التلف.
استخدم الباحثون أيضًا محاكيات حاسوبية متقدمة لاستكشاف كيفية تغيير الأدكتات لخصائص mtDNA الفيزيائية. اقترحت النماذج أن العلامات الكيميائية المضافة تجعل الجينوم الميتوكوندري أقل مرونة وأكثر صلابة، تغيير قد يساعد في وضع علامة على الحمض النووي التالف للتخلص منه حتى لا يُنسخ ويُمرر.
Yu Hsuan Chen، المؤلفة الأولى للدراسة وطالبة دكتوراه في مختبر Zhao، قارنت المشكلة بكتيب تعليمات تالف داخل محرك.
"عندما يتلف كتيب المحرك — mtDNA — ليس دائمًا بسبب خطأ إملائي، طفرة"، قالت Chen. "أحيانًا، يكون أشبه بنوتة لزجة تلتصق بالصفحات، مما يجعل القراءة والاستخدام صعبًا. هذا ما تفعله هذه الأدكتات GSH-DNA."
وفقًا لـ Zhao، يكشف اكتشاف أدكتات GSH-DNA عن طريقة جديدة للتحقيق في كيفية عمل mtDNA التالف كإشارة إجهاد داخل الجسم وقد يساهم في الأمراض.
"مشاكل الميتوكوندريا والالتهاب المرتبط بـ mtDNA التالف مرتبطة بأمراض مثل التدهور العصبي والسكري"، قالت Zhao. "عند تلف mtDNA، يمكنه الهروب من الميتوكوندريا وإثارة استجابات مناعية و التهابية. النوع الجديد من تعديل mtDNA الذي اكتشفناه قد يفتح اتجاهات بحثية جديدة لفهم كيفية تأثيره على النشاط المناعي والالتهاب."
أجرت الدراسة، التي لها أيضًا تداعيات للحالات مثل السرطان المرتبطة بخلل وظيفي ميتوكوندري، باحثون في UC Riverside وUniversity of Texas MD Anderson Cancer Center. تم تمويلها بمنح من National Institutes of Health وUC Riverside.
تظهر النتائج في مجلة Proceedings of the National Academy of Sciences في ورقة بعنوان "Glutathionylated DNA adducts accumulate in mitochondrial DNA and are regulated by AP endonuclease 1 and tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1."
