カリフォルニア大学リバーサイド校の科学者らが、グルタチオニル化DNAアドクトと呼ばれる以前は知られていなかったミトコンドリアDNA損傷の形態を特定しました。この損傷は、核DNAよりもミトコンドリアDNAで劇的に高いレベルで蓄積します。これらの病変はエネルギー産生を阻害し、ストレス応答経路を活性化し、研究者らはこの研究が損傷したミトコンドリアDNAが糖尿病、がん、神経変性疾患を含む炎症と疾患にどのように寄与するかを説明するのに役立つ可能性があると述べています。
ミトコンドリアは細胞のエネルギー産生器官であり、独自の遺伝物質であるミトコンドリアDNA（mtDNA）を含み、これは細胞全体のDNAの約1～5%を占めます。核DNA（nDNA）と異なり、mtDNAは環状で37個の遺伝子を持ち、母親からのみ遺伝します。一方、nDNAは直線的で両親から受け継がれます。
科学者らは長年、mtDNAが損傷を受けやすいことを知っていましたが、生物学的詳細は不明でした。UCリバーサイド主導の研究が、特定の原因を特定しました。それはグルタチオニル化DNA（GSH-DNA）アドクトで、化学基がDNAに直接結合して形成される新たに特定された「粘着性」のDNA損傷形態です。
培養したヒト細胞を使った実験で、研究チームはこれらの bulky な化学的付加物がmtDNAに核DNAの最大80倍のレベルで蓄積することを発見し、mtDNAがこの種の損傷に対して特に脆弱であることを強調しました。この研究はUCリバーサイドの化学准教授Linlin Zhaoが主導し、Proceedings of the National Academy of Sciencesに記載されています。
「mtDNAはnDNAよりも損傷を受けやすい」とZhaoはUCリバーサイドのニュースリリースで述べました。「各ミトコンドリアには多くのmtDNAコピーがあり、ある程度のバックアップ保護を提供します。mtDNAの修復システムは核DNAのものほど強力でも効率的でもありません。」
チームはGSH-DNAアドクトの蓄積をミトコンドリア機能の顕著な変化と関連づけました。粘着性病変が蓄積すると、エネルギー産生に必要なタンパク質が減少し、ストレス応答とミトコンドリア修復に関わるタンパク質が増加し、細胞が損傷に対抗しようとしていることを示しています。
研究者らは高度なコンピュータシミュレーションを使用して、アドクトがmtDNAの物理的特性をどのように変化させるかを探りました。モデルによると、追加された化学タグはミトコンドリアゲノムを柔軟性を失わせ硬くし、損傷DNAを廃棄対象としてマークし、コピーや伝達を防ぐのに役立つ可能性があります。
研究の第一著者でZhao研究室の博士課程学生であるYu Hsuan Chenは、この問題をエンジン内の損傷した取扱説明書に例えました。
「エンジンのマニュアル——mtDNA——が損傷すると、常に綴りミスや変異によるものではありません」とChenは述べました。「時には、ページにくっついた付箋のようなもので、読みにくく使用しにくくなります。それがGSH-DNAアドクトの役割です。」
Zhaoによると、GSH-DNAアドクトの発見は、損傷したmtDNAが体内でストレスシグナルとして機能し、疾患に寄与する可能性を調べる新しい方法を提供します。
「ミトコンドリアの問題と損傷mtDNA関連の炎症は、神経変性や糖尿病などの疾患と関連しています」とZhaoは述べました。「mtDNAが損傷すると、ミトコンドリアから逃げ出し、免疫・炎症応答を引き起こします。私たちが発見した新しいmtDNA修飾タイプは、免疫活性と炎症への影響を理解するための新たな研究方向を開く可能性があります。」
ミトコンドリア機能不全に関連するがんなどの状態にも示唆を与えるこの研究は、UCリバーサイドとテキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者らにより実施され、National Institutes of HealthとUCリバーサイドからの助成金で資金提供されました。
発見はProceedings of the National Academy of Sciences誌に「Glutathionylated DNA adducts accumulate in mitochondrial DNA and are regulated by AP endonuclease 1 and tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1.」というタイトルで掲載されています。
