Des scientifiques de l'University of California, Riverside ont identifié une forme auparavant inconnue de dommage à l'ADN mitochondrial connue sous le nom d'adduits d'ADN glutathionylé, qui s'accumulent à des niveaux beaucoup plus élevés dans l'ADN mitochondrial que dans l'ADN nucléaire. Ces lésions perturbent la production d'énergie et activent les voies de réponse au stress, et les chercheurs estiment que ce travail pourrait aider à expliquer comment l'ADN mitochondrial endommagé contribue à l'inflammation et à des maladies telles que le diabète, le cancer et la neurodegenerescence.
Les mitochondries, productrices d'énergie de la cellule, contiennent leur propre matériau génétique connu sous le nom d'ADN mitochondrial (mtDNA), qui représente environ 1 à 5 % de l'ADN total d'une cellule. Contrairement à l'ADN nucléaire (nDNA), le mtDNA est circulaire, porte 37 gènes et est hérité exclusivement de la mère, tandis que le nDNA est linéaire et transmis par les deux parents.
Les scientifiques savent depuis longtemps que le mtDNA est sujet aux dommages, mais les détails biologiques étaient flous. Une étude menée par l'UC Riverside identifie désormais un coupable spécifique : les adduits d'ADN glutathionylé (GSH-DNA), une forme "collante" nouvellement identifiée de dommage à l'ADN qui se forme lorsqu'un groupe chimique s'attache directement à l'ADN.
Dans des expériences utilisant des cellules humaines cultivées, l'équipe de recherche a constaté que ces encombrants attachements chimiques s'accumulent dans le mtDNA à des niveaux jusqu'à 80 fois supérieurs à ceux de l'ADN nucléaire, soulignant la vulnérabilité particulière du mtDNA à ce type de lésion. Le travail a été dirigé par Linlin Zhao, professeure associée de chimie à l'UC Riverside, et est décrit dans les Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Le mtDNA est plus sujet aux dommages que le nDNA", a déclaré Zhao dans un communiqué de presse de l'UC Riverside. "Chaque mitochondrie contient de nombreuses copies de mtDNA, ce qui offre une certaine protection de secours. Les systèmes de réparation du mtDNA ne sont pas aussi robustes ou efficaces que ceux de l'ADN nucléaire."
L'équipe a lié l'accumulation d'adduits GSH-DNA à des changements marqués dans la fonction mitochondriale. À mesure que les lésions collantes s'accumulent, les protéines nécessaires à la production d'énergie diminuent, tandis que celles impliquées dans les réponses au stress et la réparation mitochondriale augmentent, indiquant que les cellules tentent de contrer le dommage.
Les chercheurs ont également utilisé des simulations informatiques avancées pour examiner comment les adduits modifient les propriétés physiques du mtDNA. Les modèles suggèrent que les marques chimiques ajoutées rendent le génome mitochondrial moins flexible et plus rigide, un changement qui peut aider à marquer l'ADN endommagé pour son élimination afin qu'il ne soit pas copié et transmis.
Yu Hsuan Chen, première auteure de l'étude et étudiante doctorante dans le laboratoire de Zhao, a comparé le problème à un manuel d'instructions endommagé à l'intérieur d'un moteur.
"Quand le manuel du moteur — le mtDNA — est endommagé, ce n'est pas toujours par une faute d'orthographe, une mutation", a déclaré Chen. "Parfois, c'est plus comme un post-it qui colle aux pages, rendant la lecture et l'utilisation difficiles. C'est ce que font ces adduits GSH-DNA."
Selon Zhao, la découverte des adduits GSH-DNA offre une nouvelle voie pour étudier comment le mtDNA endommagé peut agir comme un signal de stress dans le corps et contribuer potentiellement à des maladies.
"Les problèmes mitochondriaux et l'inflammation liée au mtDNA endommagé ont été associés à des maladies telles que la neurodegenerescence et le diabète", a déclaré Zhao. "Quand le mtDNA est endommagé, il peut s'échapper des mitochondries et déclencher des réponses immunitaires et inflammatoires. Le nouveau type de modification du mtDNA que nous avons découvert pourrait ouvrir de nouvelles directions de recherche pour comprendre comment il influence l'activité immunitaire et l'inflammation."
L'étude, qui a également des implications pour des affections comme le cancer associées à un dysfonctionnement mitochondrial, a été menée par des chercheurs de l'UC Riverside et de l'University of Texas MD Anderson Cancer Center. Elle a été financée par des subventions des National Institutes of Health et de l'UC Riverside.
Les résultats paraissent dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences dans un article intitulé "Glutathionylated DNA adducts accumulate in mitochondrial DNA and are regulated by AP endonuclease 1 and tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1."
