Une analyse génétique à grande échelle portant sur près d'un million de personnes a montré que les séquences de répétition d'ADN s'étendent avec l'âge des individus, les variantes génétiques courantes influençant la vitesse de ce processus jusqu'à quatre fois. Les chercheurs ont identifié des liens entre ces expansions et des risques accrus de maladies rénales et hépatiques graves. Ces résultats mettent en lumière des opportunités pour de nouveaux traitements ciblant l'instabilité de l'ADN liée à l'âge.
Une équipe collaborative de l'UCLA, du Broad Institute et de la Harvard Medical School a mené une étude complète utilisant des données de séquençage du génome entier de 490 416 participants du UK Biobank et 414 830 du All of Us Research Program. Ils ont développé des outils computationnels pour mesurer les longueurs des répétitions d'ADN et leur instabilité sur 356 131 sites variables du génome humain, en se concentrant sur les changements dans les cellules sanguines au fil du temps. L'analyse a révélé que la plupart des gens portent des répétitions d'ADN qui s'allongent progressivement avec l'âge. Des variantes génétiques héritées dans 29 régions génomiques peuvent modifier les taux d'expansion de manière spectaculaire, certains individus connaissant une progression jusqu'à quatre fois plus rapide que d'autres. Cette variabilité provient de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, bien que les mêmes variantes puissent stabiliser certaines répétitions tout en déstabilisant d'autres. Notamment, l'étude a identifié une nouvelle association : les expansions dans le gène GLS, présentes chez environ 0,03 % des personnes, sont corrélées à un risque 14 fois plus élevé de maladie rénale grave et à une augmentation de trois fois du risque de maladie hépatique. Les répétitions étendues sont connues pour sous-tendre plus de 60 troubles héréditaires, tels que la maladie de Huntington, la dystrophie myotonique et certaines formes de SLA, en perturbant la fonction cellulaire normale. « Nous avons trouvé que la plupart des génomes humains contiennent des éléments de répétition qui s'étendent avec l'âge », a déclaré Margaux L. A. Hujoel, PhD, auteure principale et professeure adjointe à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA. « Le fort contrôle génétique de cette expansion, avec les répétitions de certains individus s'étendant quatre fois plus vite que chez d'autres, indique des opportunités pour une intervention thérapeutique ». Ces insights suggèrent que le suivi des expansions de répétitions dans le sang pourrait servir de biomarqueur pour évaluer les traitements dans les maladies d'expansion de répétitions. Les outils et les données pourraient révéler plus de liens cachés avec des maladies dans d'autres biobanques, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour expliquer les effets différents selon les types cellulaires.
