En storskalig genetisk analys av nästan en miljon människor har visat att DNA-upprepningsekvenser expanderar när individer åldras, med vanliga genetiska varianter som påverkar hastigheten på denna process upp till fyra gånger. Forskare identifierade kopplingar mellan dessa expansioner och ökad risk för allvarliga njur- och leversjukdomar. Resultaten belyser möjligheter för nya behandlingar som riktar sig mot åldersrelaterad DNA-instabilitet.
Ett samarbetslag från UCLA, Broad Institute och Harvard Medical School genomförde en omfattande studie med hjälp av helgenomsekvenseringsdata från 490 416 deltagare i UK Biobank och 414 830 från All of Us Research Program. De utvecklade beräkningsverktyg för att mäta DNA-upprepningslängder och instabilitet över 356 131 variabla platser i det mänskliga genomet, med fokus på förändringar i blodceller över tid. Analysen visade att de flesta människor bär DNA-upprepningar som gradvis förlängs med åldern. Ärftliga genetiska varianter i 29 genomiska regioner kan dramatiskt förändra expansionshastigheterna, där vissa individer upplever upp till fyrdubbla snabbare progression jämfört med andra. Denna variabilitet härrör från gener involverade i DNA-reparation, även om samma varianter kan stabilisera vissa upprepningar samtidigt som de destabiliserar andra. Förmodligen pekade studien ut en ny association: expansioner i GLS-genen, som finns hos cirka 0,03 % av människor, korrelerar med 14 gånger högre risk för allvarlig njursjukdom och en tredubblad ökning av risken för leversjukdom. Expanderade upprepningar är kända för att ligga bakom mer än 60 ärftliga sjukdomar, såsom Huntingtons sjukdom, myoton dystrofi och vissa former av ALS, genom att störa normal cellfunktion. «Vi fann att de flesta humana genom innehåller upprepnings-element som expanderar när vi åldras», sa Margaux L. A. Hujoel, PhD, försteförfattare och biträdande professor vid UCLAs David Geffen School of Medicine. «Den starka genetiska kontrollen av denna expansion, där vissa individers upprepningar expanderar fyra gånger snabbare än andras, pekar på möjligheter för terapeutisk intervention». Dessa insikter tyder på att spårning av upprepnings-expansioner i blod kan tjäna som en biomarkör för att utvärdera behandlingar i upprepnings-expansionssjukdomar. Verktygen och data kan avslöja fler dolda kopplingar till sjukdomar i andra biobanker, även om ytterligare forskning behövs för att förklara olika effekter över celltyper.
