Des scientifiques de Scripps Research ont révélé comment les cellules activent un système de réparation d'urgence de l'ADN lorsque les voies standard échouent, un processus dont certaines cellules cancéreuses dépendent pour survivre. Ce mécanisme de secours, connu sous le nom de réplication induite par cassure, est sujet aux erreurs et pourrait devenir une cible pour de nouvelles thérapies anticancéreuses. Les résultats mettent en lumière les vulnérabilités des tumeurs portant une protéine SETX défectueuse.
L'ADN dans les cellules fait face à des menaces constantes, y compris des cassures double brin qui sectionnent les deux brins de l'hélice. Normalement, les cellules utilisent des systèmes de réparation précis pour réparer de tels dommages. Cependant, lorsque ceux-ci échouent — souvent en raison d'enchevêtrements génétiques comme les R-loops, qui sont des structures ARN-ADN —, les cellules passent à une option moins fiable appelée réplication induite par cassure (BIR).
Les R-loops, bien que utiles pour les fonctions cellulaires, doivent être contrôlés pour éviter l'instabilité génomique. « Les R-loops sont importants pour de nombreuses fonctions cellulaires différentes, mais ils doivent être strictement contrôlés », déclare Xiaohua Wu, professeure à Scripps Research et auteure principale de l'étude publiée dans Cell Reports. Sans régulation appropriée, ils s'accumulent et augmentent la vulnérabilité.
La recherche s'est centrée sur la sénataxine (SETX), une protéine hélicase qui défait les matériaux génétiques emmêlés. Les mutations dans le gène SETX sont liées à des affections neurologiques comme l'ataxie et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ainsi qu'à des cancers de l'utérus, de la peau et du sein. Dans les cellules dépourvues de SETX fonctionnelle, les R-loops s'accumulent aux sites de cassures double brin, perturbant les signaux de réparation habituels.
Cela entraîne un élagage excessif des extrémités d'ADN cassées, exposant des sections à brin simple qui déclenchent la BIR. La BIR copie rapidement de longues étendues d'ADN pour reconnecter les cassures mais introduit des erreurs, comparable à une réparation d'urgence hâtive. « Nous avons été surpris mais enthousiasmés de découvrir que la cellule active un mécanisme de réparation d'urgence de l'ADN appelé réplication induite par cassure (BIR) », note Wu. « C'est comme une équipe de réparation d'urgence qui travaille intensivement mais commet plus d'erreurs. »
Les cellules déficientes en SETX dépendent de la BIR pour survivre, impliquant des protéines comme PIF1, RAD52 et XPF. Bloquer celles-ci crée une létalité synthétique, tuant les cellules cancéreuses tout en épargnant les saines. « Ce qui est important, c'est que celles-ci ne sont pas essentielles dans les cellules normales, ce qui signifie que nous pourrions tuer sélectivement les tumeurs déficientes en SETX », explique Wu.
Bien que les mutations SETX soient rares, de nombreux cancers accumulent des R-loops par d'autres moyens, tels que l'activation d'oncogènes ou la signalisation des œstrogènes dans les cancers du sein. L'équipe, incluant Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao, Sameer Bikram Shah et Linda Z. Shi, recherche désormais des inhibiteurs des facteurs BIR à faible toxicité. Le travail a bénéficié de subventions des National Institutes of Health.
