Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego rapportent que certaines cellules cancéreuses survivent aux thérapies ciblées en utilisant une activation de faible niveau d'une enzyme liée à la mort cellulaire, leur permettant de supporter le traitement et de faire repousser les tumeurs plus tard. Comme ce mécanisme de résistance ne dépend pas de nouvelles mutations génétiques, il apparaît tôt dans le traitement et pourrait offrir une nouvelle cible pour aider à prévenir la rechute tumorale.
La résistance aux médicaments anticancéreux est un obstacle majeur en oncologie, les tumeurs répondant souvent initialement au traitement mais récidivant par la suite. Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego (UC San Diego) ont maintenant décrit une stratégie de survie inattendue par laquelle les cellules cancéreuses détournent une enzyme normalement active pendant la mort cellulaire pour résister à la thérapie et repousser finalement.
« Cela renverse notre compréhension de la mort des cellules cancéreuses », a déclaré l'auteur principal Matthew J. Hangauer, Ph.D., professeur assistant de dermatologie à l'UC San Diego School of Medicine et membre du Moores Cancer Center, dans un communiqué publié par l'université. « Les cellules cancéreuses qui survivent au traitement initial par médicaments subissent une signalisation de mort cellulaire sub-létale qui, au lieu de tuer la cellule, aide en fait le cancer à repousser. Si nous bloquons cette signalisation de mort dans ces cellules survivantes, nous pouvons potentiellement empêcher les tumeurs de récidiver pendant la thérapie. »[0]
Le cancer est responsable d'environ une mort sur six dans le monde, et beaucoup de ces décès sont liés à des tumeurs qui répondent initialement au traitement mais deviennent ensuite résistantes et reviennent.[0][3] La résistance se développe typiquement sur des mois à des années par de nouvelles mutations génétiques, un processus souvent comparé à la manière dont les bactéries évoluent une résistance aux antibiotiques. Ces changements induits par mutations peuvent être difficiles à contrôler avec le nombre limité de combinaisons de médicaments disponibles.[0][3]
À l'inverse, le mécanisme nouvellement rapporté opère aux stades les plus précoces de la résistance et ne repose pas sur des changements génétiques permanents, selon UC San Diego et les rapports collaboratifs. Comme il émerge si tôt après le début de la thérapie et est non génétique, le processus est considéré comme un nouveau point d'attaque prometteur pour les traitements futurs.[0][3][4]
« La plupart des recherches sur la résistance se concentrent sur les mutations génétiques », a déclaré le premier auteur August F. Williams, Ph.D., un post-doctorant dans le laboratoire Hangauer à UC San Diego. « Notre travail montre que des mécanismes de repousse non génétiques peuvent entrer en jeu beaucoup plus tôt, et ils pourraient être ciblables par des médicaments. Cette approche pourrait aider les patients à rester en rémission plus longtemps et réduire le risque de récurrence. »[0][3]
Dans des études utilisant des modèles de mélanome, de cancer du poumon et de cancer du sein, l'équipe a découvert qu'un sous-ensemble de cellules dites « persister » qui survivent au traitement ciblé montrent une activation chronique de faible niveau du facteur de fragmentation de l'ADN B (DFFB), une protéine qui aide normalement à démanteler l'ADN pendant la mort cellulaire programmée. Le niveau d'activation de DFFB dans ces cellules était trop faible pour les tuer mais assez élevé pour perturber leur réponse aux signaux suppressifs de croissance, leur permettant de reprendre la prolifération plus tard.[0][3][4][6]
Lorsque les chercheurs ont supprimé ou inhibé DFFB dans ces cellules persister, les cellules sont restées dormantes et n'ont pas repoussé pendant le traitement médicamenteux dans les modèles expérimentaux. Dans le même temps, DFFB s'est avéré non essentiel dans les cellules normales mais requis pour la repousse des cellules persister cancéreuses, suggérant qu'il pourrait être une cible sélective pour des thérapies combinées visant à prolonger les réponses aux médicaments ciblés.[0][3][4][8]
L'étude, menée par Williams et ses collègues, rapporte que la thérapie ciblée induit un mécanisme d'arrêt de croissance dans les cellules persister cancéreuses résiduelles par upregulation de la signalisation de l'interféron de type I, qui est régulée négativement par l'endonucléase d'ADN apoptotique DFFB. Cette régulation permet la rechute tumorale une fois que la pression thérapeutique est maintenue ou modifiée.[6]
Les résultats ont été publiés en 2025 dans la revue Nature Cell Biology sous le titre « DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth. »[0][3][4][6] Selon UC San Diego, le travail a été soutenu en partie par des subventions du Département de la Défense des États-Unis, des National Institutes of Health et de l'American Cancer Society. Hangauer est cofondateur, consultant et bénéficiaire de financement de recherche de Ferro Therapeutics, une filiale de BridgeBio.[0][4][8]
Bien que les résultats soient basés sur des modèles précliniques, les auteurs et les commentateurs indépendants notent que cibler DFFB ou des voies connexes pourrait éventuellement former la base de nouvelles stratégies combinées conçues pour maintenir les tumeurs dormantes plus longtemps et réduire la probabilité de rechute après une thérapie ciblée.
