Investigadores de la Universidad de California en San Diego informan que ciertas células cancerosas sobreviven a las terapias dirigidas mediante la activación de bajo nivel de una enzima vinculada a la muerte celular, lo que les permite soportar el tratamiento y regenerar tumores más tarde. Dado que este mecanismo de resistencia no depende de nuevas mutaciones genéticas, aparece temprano en el tratamiento y podría ofrecer un nuevo objetivo para ayudar a prevenir la recaída tumoral.
La resistencia a los fármacos contra el cáncer es un obstáculo importante en oncología, ya que los tumores suelen responder inicialmente al tratamiento pero luego reaparecen. Investigadores de la Universidad de California en San Diego (UC San Diego) han descrito ahora una estrategia de supervivencia inesperada en la que las células cancerosas cooptan una enzima normalmente activa durante la muerte celular para resistir la terapia y eventualmente regenerarse.
«Esto cambia por completo nuestra comprensión de la muerte de las células cancerosas», dijo el autor principal Matthew J. Hangauer, Ph.D., profesor asistente de dermatología en la Escuela de Medicina de UC San Diego y miembro del Moores Cancer Center, en un comunicado emitido por la universidad. «Las células cancerosas que sobreviven al tratamiento inicial con fármacos experimentan una señalización de muerte celular subletal que, en lugar de matar la célula, en realidad ayuda al cáncer a regenerarse. Si bloqueamos esta señalización de muerte en estas células sobrevivientes, podríamos potencialmente detener la recaída de los tumores durante la terapia.»[0]
El cáncer es responsable de aproximadamente una de cada seis muertes en todo el mundo, y muchas de estas muertes están vinculadas a tumores que responden inicialmente al tratamiento pero luego se vuelven resistentes y regresan.[0][3] La resistencia típicamente se desarrolla durante meses o años a través de nuevas mutaciones genéticas, un proceso a menudo comparado con la forma en que las bacterias evolucionan resistencia a los antibióticos. Estos cambios impulsados por mutaciones pueden ser difíciles de controlar con el número limitado de combinaciones de fármacos disponibles.[0][3]
Por el contrario, el mecanismo recién reportado opera en las etapas más tempranas de la resistencia y no depende de cambios genéticos permanentes, según informes de UC San Diego y colaboradores. Dado que surge tan pronto después de que comienza la terapia y es no genético, el proceso se ve como un prometedor nuevo punto de ataque para tratamientos futuros.[0][3][4]
«La mayoría de las investigaciones sobre resistencia se centran en mutaciones genéticas», dijo el primer autor August F. Williams, Ph.D., un fellow postdoctoral en el laboratorio de Hangauer en UC San Diego. «Nuestro trabajo muestra que los mecanismos de regeneración no genéticos pueden entrar en juego mucho antes, y podrían ser atacables con fármacos. Este enfoque podría ayudar a los pacientes a permanecer en remisión por más tiempo y reducir el riesgo de recurrencia.»[0][3]
En estudios utilizando modelos de melanoma, cáncer de pulmón y cáncer de mama, el equipo encontró que un subconjunto de células llamadas «persister» que sobreviven al tratamiento dirigido muestran una activación crónica de bajo nivel del factor de fragmentación del ADN B (DFFB), una proteína que normalmente ayuda a desmantelar el ADN durante la muerte celular programada. El nivel de activación de DFFB en estas células era demasiado bajo para matarlas, pero lo suficientemente alto para alterar cómo responden a las señales supresoras del crecimiento, permitiéndoles reanudar la proliferación más tarde.[0][3][4][6]
Cuando los investigadores eliminaron o suprimieron DFFB en estas células persister, las células permanecieron inactivas y no se regeneraron durante el tratamiento con fármacos en modelos experimentales. Al mismo tiempo, se encontró que DFFB no es esencial en células normales, pero es requerido para la regeneración de células persister cancerosas, sugiriendo que podría ser un objetivo selectivo para terapias de combinación destinadas a extender las respuestas a fármacos dirigidos.[0][3][4][8]
El estudio, liderado por Williams y colegas, informa que la terapia dirigida induce un mecanismo de detención del crecimiento en células persister cancerosas residuales a través de la regulación al alza de la señalización de interferón tipo I, que está regulada negativamente por la endonucleasa de ADN apoptótica DFFB. Esta regulación permite la recaída tumoral una vez que la presión del tratamiento se mantiene o modifica.[6]
Los hallazgos se publicaron en 2025 en la revista Nature Cell Biology bajo el título «DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth.»[0][3][4][6] Según UC San Diego, el trabajo fue apoyado en parte por subvenciones del Departamento de Defensa de EE.UU., los Institutos Nacionales de Salud y la Sociedad Americana del Cáncer. Hangauer es cofundador, consultor y receptor de fondos de investigación de Ferro Therapeutics, una subsidiaria de BridgeBio.[0][4][8]
Aunque los resultados se basan en modelos preclínicos, los autores y comentaristas independientes señalan que atacar DFFB o vías relacionadas podría eventualmente formar la base de nuevas estrategias de combinación diseñadas para mantener los tumores inactivos por más tiempo y reducir la probabilidad de recaída después de la terapia dirigida.
