Pesquisadores da University of California San Diego relatam que certas células cancerosas sobrevivem a terapias direcionadas usando ativação de baixo nível de uma enzima ligada à morte celular, permitindo que elas suportem o tratamento e regrow tumores mais tarde. Como esse mecanismo de resistência não depende de novas mutações genéticas, ele aparece cedo no tratamento e pode oferecer um novo alvo para ajudar a prevenir a recaída do tumor.
A resistência a medicamentos contra o câncer é um grande obstáculo na oncologia, pois os tumores frequentemente respondem inicialmente ao tratamento, mas recidivam depois. Pesquisadores da University of California San Diego (UC San Diego) descreveram agora uma estratégia de sobrevivência inesperada em que células cancerosas cooptam uma enzima normalmente ativa durante a morte celular para resistir à terapia e eventualmente regrow.
"Isso vira de cabeça para baixo nossa compreensão da morte de células cancerosas", disse o autor sênior Matthew J. Hangauer, Ph.D., professor assistente de dermatologia na UC San Diego School of Medicine e membro do Moores Cancer Center, em um comunicado divulgado pela universidade. "Células cancerosas que sobrevivem ao tratamento inicial com drogas experimentam sinalização de morte celular subletal que, em vez de matar a célula, na verdade ajuda o câncer a regrow. Se bloquearmos essa sinalização de morte nessas células sobreviventes, podemos potencialmente impedir que os tumores recidivem durante a terapia."[0]
O câncer é responsável por cerca de uma em cada seis mortes em todo o mundo, e muitas dessas mortes estão ligadas a tumores que respondem inicialmente ao tratamento, mas depois se tornam resistentes e retornam.[0][3] A resistência tipicamente se desenvolve ao longo de meses a anos por meio de novas mutações genéticas, um processo frequentemente comparado à forma como as bactérias evoluem resistência a antibióticos. Essas mudanças impulsionadas por mutações podem ser difíceis de controlar com o número limitado de combinações de medicamentos disponíveis.[0][3]
Pelo contrário, o mecanismo recém-relatado opera nas etapas iniciais da resistência e não depende de mudanças genéticas permanentes, de acordo com UC San Diego e relatórios colaborativos. Como surge tão cedo após o início da terapia e é não genético, o processo é visto como um ponto de ataque promissor novo para tratamentos futuros.[0][3][4]
"A maioria da pesquisa sobre resistência foca em mutações genéticas", disse o primeiro autor August F. Williams, Ph.D., um pós-doutorando no laboratório Hangauer em UC San Diego. "Nosso trabalho mostra que mecanismos de regrowth não genéticos podem entrar em jogo muito mais cedo, e eles podem ser alvos com drogas. Essa abordagem poderia ajudar os pacientes a permanecerem em remissão por mais tempo e reduzir o risco de recorrência."[0][3]
Em estudos usando modelos de melanoma, câncer de pulmão e câncer de mama, a equipe descobriu que um subconjunto de células chamadas "persister" que sobrevivem ao tratamento direcionado mostram ativação crônica de baixo nível do fator de fragmentação de DNA B (DFFB), uma proteína que normalmente ajuda a desmantelar o DNA durante a morte celular programada. O nível de ativação de DFFB nessas células era baixo demais para matá-las, mas alto o suficiente para perturbar como elas respondem a sinais supressores de crescimento, permitindo que retomem a proliferação mais tarde.[0][3][4][6]
Quando os pesquisadores removeram ou suprimiram DFFB nessas células persister, as células permaneceram dormentes e não regrow durante o tratamento com drogas em modelos experimentais. Ao mesmo tempo, DFFB foi considerado não essencial em células normais, mas necessário para o regrowth de células persister de câncer, sugerindo que poderia ser um alvo seletivo para terapias de combinação destinadas a estender respostas a drogas direcionadas.[0][3][4][8]
O estudo, liderado por Williams e colegas, relata que a terapia direcionada induz um mecanismo de parada de crescimento em células persister residuais de câncer através da upregulation da sinalização de interferon tipo I, que é regulada negativamente pela endonuclease de DNA apoptótica DFFB. Essa regulação permite a recaída do tumor uma vez que a pressão do tratamento é sustentada ou modificada.[6]
As descobertas foram publicadas em 2025 na revista Nature Cell Biology sob o título "DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth."[0][3][4][6] De acordo com a UC San Diego, o trabalho foi apoiado em parte por subsídios do Departamento de Defesa dos EUA, os Institutos Nacionais de Saúde e a American Cancer Society. Hangauer é cofundador, consultor e destinatário de financiamento de pesquisa da Ferro Therapeutics, uma subsidiária da BridgeBio.[0][4][8]
Embora os resultados sejam baseados em modelos pré-clínicos, os autores e comentaristas independentes observam que mirar no DFFB ou vias relacionadas poderia eventualmente formar a base de novas estratégias de combinação projetadas para manter os tumores dormentes por mais tempo e reduzir a probabilidade de recaída após terapia direcionada.
