Pesquisadores do Gene Editing Institute da ChristianaCare relatam que desativar o gene NRF2 com CRISPR restaurou a sensibilidade à quimioterapia em modelos de câncer de pulmão não pequeno escamoso e retardou o crescimento tumoral, com benefícios observados mesmo quando apenas uma fração das células tumorais foram editadas. O trabalho foi publicado online em 13 de novembro de 2025 na Molecular Therapy Oncology.
Cientistas do Gene Editing Institute da ChristianaCare dizem que a disrupção de NRF2 dirigida por CRISPR, um regulador mestre de resposta ao estresse, reviveu a resposta à quimioterapia em modelos de câncer de pulmão resistentes a medicamentos e conteve o crescimento tumoral. As descobertas pré-clínicas apareceram em 13 de novembro de 2025 na Molecular Therapy Oncology e refletem mais de uma década de pesquisa do instituto sobre o papel de NRF2 na resistência ao tratamento, de acordo com o grupo.
A equipe focou no carcinoma de células escamosas pulmonares, uma forma de câncer de pulmão não pequeno (NSCLC) que representa cerca de um quarto dos casos de NSCLC. A American Cancer Society projeta cerca de 226.650 novos diagnósticos de câncer de pulmão e brônquios nos Estados Unidos em 2025, destacando o impacto potencial de estratégias que restauram a sensibilidade a medicamentos padrão como carboplatina e paclitaxel.
Os pesquisadores engenharam células de câncer de pulmão para carregar uma mutação NRF2 específica do tumor (R34G) e depois usaram CRISPR/Cas9 para eliminar NRF2. Em estudos celulares, as edições resensibilizaram os tumores à quimioterapia. Em modelos de camundongo, a entrega direta do tratamento CRISPR aos tumores retardou o crescimento e aprimorou a efetividade da quimioterapia, relata o instituto.
“Temos visto evidências convincentes em cada estágio de pesquisa,” disse a autora principal Kelly Banas, Ph.D., diretora associada de pesquisa no Gene Editing Institute. “É uma base sólida para dar o próximo passo em direção a ensaios clínicos.”
Uma descoberta notável, disseram os pesquisadores, foi que editar apenas cerca de 20% a 40% das células tumorais melhorou a resposta e reduziu o tamanho do tumor—uma consideração importante porque alcançar cada célula em um tumor sólido é improvável na prática. Nos estudos com camundongos, os componentes do CRISPR foram empacotados em nanopartículas lipídicas, um método de entrega não viral que a equipe diz que produziu edições altamente direcionadas com efeitos off-target mínimos.
“Este trabalho traz uma mudança transformacional para como pensamos em tratar cânceres resistentes,” disse o autor sênior Eric Kmiec, Ph.D., diretor executivo do instituto. “Em vez de desenvolver medicamentos completamente novos, estamos usando edição genética para tornar os existentes eficazes novamente.”
Como a superativação de NRF2 está implicada na resistência à terapia além do câncer de pulmão, incluindo tumores de cabeça e pescoço, esofágicos e hepáticos, os autores dizem que a mesma abordagem poderia ter aplicações mais amplas. Os resultados permanecem pré-clínicos; o instituto diz que estudos adicionais de segurança e regulatórios estão em andamento para preparar ensaios clínicos humanos potenciais.
