Des chercheurs de l’Institut de modification génétique de ChristianaCare rapportent que la désactivation du gène NRF2 par CRISPR a restauré la sensibilité à la chimiothérapie dans des modèles de cancer du poumon non à petites cellules squameux et a ralenti la croissance tumorale, avec des bénéfices observés même lorsque seule une fraction des cellules tumorales ont été modifiées. Le travail a été publié en ligne le 13 novembre 2025 dans Molecular Therapy Oncology.
Des scientifiques de l’Institut de modification génétique de ChristianaCare affirment que la perturbation dirigée par CRISPR de NRF2, un régulateur maître de la réponse au stress, a ravivé la réponse à la chimiothérapie dans des modèles de cancer du poumon résistant aux médicaments et a freiné la croissance tumorale. Les résultats précliniques sont apparus le 13 novembre 2025 dans Molecular Therapy Oncology et reflètent plus d’une décennie de recherche de l’institut sur le rôle de NRF2 dans la résistance au traitement, selon le groupe.
L’équipe s’est concentrée sur le carcinome squameux du poumon, une forme de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) qui représente environ un quart des cas de NSCLC. L’American Cancer Society prévoit environ 226 650 nouveaux diagnostics de cancer du poumon et des bronches aux États-Unis en 2025, soulignant l’impact potentiel des stratégies qui restaurent la sensibilité aux médicaments standards tels que le carboplatine et le paclitaxel.
Les chercheurs ont modifié des cellules de cancer du poumon pour qu’elles portent une mutation NRF2 spécifique à la tumeur (R34G), puis ont utilisé CRISPR/Cas9 pour éliminer NRF2. Dans des études cellulaires, les modifications ont resensibilisé les tumeurs à la chimiothérapie. Dans des modèles murins, l’administration directe du traitement CRISPR aux tumeurs a ralenti la croissance et amélioré l’efficacité de la chimiothérapie, rapporte l’institut.
« Nous avons vu des preuves convaincantes à chaque étape de la recherche », a déclaré l’auteure principale Kelly Banas, Ph.D., directrice associée de la recherche à l’Institut de modification génétique. « C’est une base solide pour passer à l’étape suivante vers des essais cliniques. »
Une découverte notable, ont dit les chercheurs, était que la modification d’environ 20 % à 40 % seulement des cellules tumorales améliorait la réponse et réduisait la taille de la tumeur, une considération importante car atteindre chaque cellule dans une tumeur solide est improbable en pratique. Dans les études sur les souris, les composants CRISPR ont été encapsulés dans des nanoparticules lipidiques, une méthode de délivrance non virale que l’équipe dit avoir produit des modifications hautement ciblées avec des effets hors cible minimaux.
« Ce travail apporte un changement transformationnel à la façon dont nous pensons traiter les cancers résistants », a déclaré l’auteur principal Eric Kmiec, Ph.D., directeur exécutif de l’institut. « Au lieu de développer de nouveaux médicaments entièrement, nous utilisons la modification génétique pour rendre les existants efficaces à nouveau. »
Étant donné que la suractivation de NRF2 est impliquée dans la résistance thérapeutique au-delà du cancer du poumon, y compris dans les tumeurs de la tête et du cou, de l’œsophage et du foie, les auteurs disent que la même approche pourrait avoir des applications plus larges. Les résultats restent précliniques ; l’institut dit que des études supplémentaires de sécurité et réglementaires sont en cours pour préparer d’éventuels essais humains.
