Des scientifiques de l’University College London et du Great Ormond Street Hospital ont développé une thérapie à base d’édition de bases appelée BE-CAR7 qui utilise des cellules T CAR universelles pour traiter la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T en rechute ou réfractaire. Les résultats préliminaires de l’essai publiés dans le New England Journal of Medicine et présentés à la réunion annuelle de l’American Society of Hematology indiquent des rémissions profondes chez la plupart des patients, y compris ceux qui n’ont pas répondu aux traitements standards, en relevant des défis de longue date dans les thérapies basées sur les cellules T.
En 2022, des chercheurs de l’University College London (UCL) et du Great Ormond Street Hospital (GOSH) ont administré ce qu’ils décrivent comme le premier traitement au monde réalisé par édition de bases à Alyssa, une fille de 13 ans de Leicester atteinte de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL).
Selon l’UCL et le GOSH, Alyssa a été diagnostiquée en mai 2021 après des infections virales répétées et une fatigue, et sa leucémie n’a pas répondu à la chimiothérapie ni à une greffe initiale de moelle osseuse (cellules souches).
On lui a proposé une thérapie expérimentale appelée BE-CAR7, qui utilise des cellules immunitaires modifiées par édition de bases. Les rapports de l’UCL et la couverture médiatique ultérieure indiquent que le traitement a éliminé sa leucémie. Âgée maintenant de 16 ans, elle est décrite comme menant une vie adolescente normale, incluant des activités comme la voile et travaillant vers son Duke of Edinburgh’s Award, et elle a exprimé son désir de devenir chercheuse.
Depuis le traitement d’Alyssa, la thérapie BE-CAR7 a été administrée à huit autres enfants au GOSH et deux adultes au King’s College Hospital à Londres, portant le total des patients traités dans ce programme à 11.
BE-CAR7 utilise l’édition de bases, une version avancée de la technologie CRISPR capable de modifier précisément des lettres uniques d’ADN sans couper les deux brins du génome. Les chercheurs affirment que cette approche réduit le risque de certains types de dommages à l’ADN qui peuvent survenir avec l’édition CRISPR conventionnelle.
Dans le processus BE-CAR7, des cellules T de donneurs sains sont modifiées en cellules T CAR universelles dites « prêtes à l’emploi ». L’équipe utilise l’édition de bases pour inactiver les gènes codant le récepteur des cellules T (pour réduire le risque de maladie greffe-contre-hôte) et les marqueurs CD7 et CD52. Cela vise à empêcher les cellules modifiées de s’attaquer les unes aux autres, à leur permettre d’échapper à l’épuisement par des anticorps lymhodéplétants et à éviter le rejet immunitaire. Un récepteur d’antigène chimérique (CAR) ciblant le CD7, une protéine couramment exprimée sur les cellules T-ALL, est ensuite introduit pour que les cellules modifiées puissent traquer et détruire les cellules leucémiques.
Les résultats actualisés de cet essai clinique de première administration chez l’humain ont été publiés dans le New England Journal of Medicine et présentés à la 67e réunion annuelle de l’American Society of Hematology. Dans l’essai de phase 1, des cellules T BE-CAR7 ont été administrées à neuf enfants et deux adultes atteints de T-ALL en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie lymhodéplétante.
Les chercheurs rapportent que tous les 11 patients ont obtenu une rémission morphologique complète avec récupération incomplète des comptes au jour 28 après l’infusion de BE-CAR7. Neuf patients (82 %) ont obtenu des rémissions très profondes, mesurées par des tests très sensibles comme la cytométrie en flux ou la réaction en chaîne par polymérase, leur permettant de procéder à une greffe allogénique de cellules souches sans maladie détectable. Les deux patients restants, qui avaient encore une leucémie résiduelle mesurable, n’ont pas procédé à la greffe et ont reçu des soins palliatifs.
Le suivi rapporté dans le New England Journal of Medicine montre que sept des 11 patients (64 %) restent en rémission continue entre trois et 36 mois après la greffe. Les premiers patients traités sont maintenant sans thérapie et sans leucémie depuis environ trois ans. Les auteurs de l’essai mettent en garde que des suivis plus longs et des études plus larges seront nécessaires pour confirmer la durabilité de ces réponses.
Le traitement a été associé à des effets secondaires attendus. Les complications incluaient des comptes sanguins bas, un syndrome de libération de cytokines de léger à sévère, des éruptions transitoires et des infections opportunistes, en particulier des infections virales pendant la période de reconstruction du système immunitaire après la greffe. Les investigateurs décrivent ces toxicités comme conformes aux attentes pour une immunothérapie cellulaire intensive et la greffe subséquente, bien qu’ils notent que les réactivations virales étaient fréquentes et que trois patients ont eu des complications virales significatives.
Le professeur Waseem Qasim de l’UCL, qui a dirigé la recherche, a déclaré dans un communiqué que l’étude montre que des cellules T CAR universelles ou « prêtes à l’emploi » modifiées par édition de bases peuvent être utilisées pour cibler des cas très résistants de leucémie positive au CD7. Le Dr Rob Chiesa, consultant en greffe de moelle osseuse au GOSH et auteur principal de l’article du New England Journal of Medicine, a noté que environ 20 % des enfants atteints de leucémie à cellules T peuvent ne pas répondre suffisamment aux traitements standards ou rechuter, et que cette approche offre une nouvelle option pour certains de ces patients à haut risque. La Dre Deborah Yallop, hématologue au King’s College Hospital, a déclaré que les cliniciens y ont observé des réponses impressionnantes chez des adultes atteints de T-ALL dont la maladie semblait incurable.
L’étude est parrainée par le Great Ormond Street Hospital et financée par le UK Medical Research Council, Wellcome et le National Institute for Health and Care Research. Selon l’UCL, une expansion supplémentaire de l’essai à des patients additionnels est prévue, soutenue en partie par un investissement de 2 millions de livres de la GOSH Charity. La fabrication des cellules BE-CAR7 a lieu au Zayed Centre for Research into Rare Disease in Children à l’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health.
Les chercheurs et cliniciens impliqués dans l’essai soulignent que BE-CAR7 reste une thérapie expérimentale, disponible actuellement uniquement dans des études cliniques ou des arrangements d’usage compassionnel. Néanmoins, les résultats précoces suggèrent que les cellules T CAR universelles modifiées par édition de bases pourraient offrir une stratégie nouvelle et puissante pour les patients atteints de T-ALL agressive ayant épuisé les options existantes.
