Forskare vid University College London och Great Ormond Street Hospital har utvecklat en basredigerad terapi kallad BE-CAR7 som använder universella CAR T-celler för att behandla återfall eller refraktär T-cellsakut lymfatisk leukemi. Tidiga studiedeltagande resultat publicerade i New England Journal of Medicine och presenterade vid American Society of Hematology Annual Meeting indikerar djupa remissioner hos de flesta patienter, inklusive de som inte svarade på standardbehandlingar, genom att hantera långvariga utmaningar i T-cellbaserade terapier.
År 2022 administrerade forskare vid University College London (UCL) och Great Ormond Street Hospital (GOSH) det de beskriver som världens första behandling gjord med basredigering till Alyssa, en 13-årig flicka från Leicester med T-cellsakut lymfatisk leukemi (T-ALL).
Enligt UCL och GOSH diagnostiserades Alyssa i maj 2021 efter upprepade virala infektioner och trötthet, och hennes leukemi svarade inte på cytostatika eller en initial benmärgstransplantation (stamceller).
Hon erbjöds en experimentell terapi känd som BE-CAR7, som använder basredigerade immun-celler. Rapporter från UCL och efterföljande mediebevakning säger att behandlingen rensade hennes leukemi. Nu 16 år gammal beskrivs hon som leda ett normalt tonårsliv, inklusive aktiviteter som segling och arbete mot sitt Duke of Edinburgh’s Award, och hon har talat om att vilja bli forskningsvetenskapsman.
Sedan Alyssas behandling har BE-CAR7-terapin administrerats till ytterligare åtta barn på GOSH och två vuxna på King’s College Hospital i London, vilket ger totalt 11 patienter behandlade i detta program.
BE-CAR7 använder basredigering, en avancerad version av CRISPR-teknik som kan ändra enskilda DNA-bokstäver precist utan att skära båda strängarna i genomet. Forskare säger att denna metod minskar risken för vissa typer av DNA-skador som kan uppstå vid konventionell CRISPR-redigering.
I BE-CAR7-processen konstrueras friska donator-T-celler till så kallade universella CAR T-celler. Teamet använder basredigering för att inaktivera gener som kodar T-cellsreceptorn (för att minska risken för graft-versus-host-sjukdom) och CD7- och CD52-markörerna. Detta är utformat för att förhindra att de konstruerade cellerna attackerar varandra, låta dem undvika uttömning av lymfodepletiva antikroppar och hjälpa dem att undvika immunavstötning. En chimär antikroppsreceptor (CAR) som riktar sig mot CD7, ett protein som vanligtvis uttrycks på T-ALL-celler, introduceras sedan så att de modifierade cellerna kan söka upp och förstöra leukemiceller.
Uppdaterade resultat från denna first-in-human-studie har publicerats i New England Journal of Medicine och presenterats vid den 67:e American Society of Hematology Annual Meeting. I fas 1-studien gavs BE-CAR7 T-celler till nio barn och två vuxna med återfall eller refraktär T-ALL efter lymfodepletiv cytostatika.
Forskare rapporterar att alla 11 patienter uppnådde komplett morfologisk remission med ofullständig återhämtning av blodvärden dag 28 efter BE-CAR7-infusion. Nio patienter (82 %) uppnådde mycket djupa remissioner, mätta med mycket känsliga tester som flödescytometri eller polymerasekedjereaktion, vilket möjliggjorde allogeneic stamcellstransplantation utan detekterbar sjukdom. De återstående två patienterna, som fortfarande hade mätbar residual leukemi, gick inte vidare till transplantation och fick palliativ vård.
Uppföljningen rapporterad i New England Journal of Medicine visar att sju av 11 patienter (64 %) förblir i pågående remission mellan tre och 36 månader efter transplantation. De första behandlade patienterna har nu varit terapifria och leukemifria i cirka tre år. Studieförfattarna varnar för att längre uppföljning och större studier behövs för att bekräfta hur hållbara dessa svar blir.
Behandlingen förknippades med förväntade biverkningar. Komplikationer inkluderade låga blodvärden, cytokinfrihetsyndrom från mild till allvarlig, övergående utslag och opportunistiska infektioner, särskilt virusinfektioner under perioden då immunsystemet återuppbyggdes efter transplantation. Utredarna beskriver dessa toxiciteter som i linje med förväntningarna för intensiv cellbaserad immunterapi och efterföljande transplantation, även om de noterar att virusreaktiveringar var frekventa och tre patienter hade betydande virusrelaterade komplikationer.
Professor Waseem Qasim vid UCL, som ledde forskningen, sade i ett uttalande att studien visar att universella eller ”off the shelf” basredigerade CAR T-celler kan användas för att rikta mycket resistenta fall av CD7-positiv leukemi. Dr Rob Chiesa, konsult i benmärgstransplantation vid GOSH och huvudförfattare till New England Journal of Medicine-artikeln, har noterat att cirka 20 % av barn med T-cellleukemi kanske inte svarar tillräckligt på standardbehandlingar eller relapserar, och att denna metod erbjuder ett nytt alternativ för vissa av dessa högriskpatienter. Dr Deborah Yallop, hematolog vid King’s College Hospital, har sagt att kliniker där sett imponerande svar hos vuxna med T-ALL vars sjukdom verkade obotlig.
Studien sponsras av Great Ormond Street Hospital och finansieras av UK Medical Research Council, Wellcome och National Institute for Health and Care Research. Enligt UCL planeras ytterligare expansion av studien till fler patienter, delvis stödd av en investering på 2 miljoner pund från GOSH Charity. Tillverkning av BE-CAR7-cellerna sker vid Zayed Centre for Research into Rare Disease in Children vid UCL Great Ormond Street Institute of Child Health.
Forskare och kliniker involverade i studien betonar att BE-CAR7 förblir en experimentell terapi, för närvarande tillgänglig endast inom kliniska studier eller medkännande användning. Ändå tyder de tidiga resultaten på att universella basredigerade CAR T-celler kan erbjuda en kraftfull ny strategi för patienter med aggressiv T-ALL som uttömt befintliga alternativ.
