University College LondonとGreat Ormond Street Hospitalの科学者らが、BE-CAR7と呼ばれるベース編集療法を開発し、再発または難治性のT細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）を治療するためにユニバーサルCAR T細胞を使用。New England Journal of Medicine誌に掲載され、American Society of Hematology年次総会で発表された初期試験結果は、標準治療に反応しなかった患者を含む大多数の患者で深い寛解を示し、T細胞ベース療法の長年の課題を克服したことを示している。
2022年、University College London（UCL）とGreat Ormond Street Hospital（GOSH）の研究者らは、ベース編集を用いた世界初の治療を、レスター出身の13歳の少女アリッサに投与した。アリッサはT細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）を患っていた。
UCLとGOSHによると、アリッサは2021年5月に繰り返すウイルス感染と疲労により診断され、白血病は化学療法や初期の骨髄（幹細胞）移植に反応しなかった。
彼女にはBE-CAR7と呼ばれる実験的療法が提供され、これはベース編集された免疫細胞を使用する。UCLの報告とその後のメディア報道によると、この治療により白血病が除去された。現在16歳の彼女は、セーリングなどの活動やデューク・オブ・エディンバラ賞に向けた取り組みを含む普通のティーンエイジャーの生活を送っており、研究科学者になりたいと語っている。
アリッサの治療以来、BE-CAR7療法はGOSHでさらに8人の小児とロンドンのKing’s College Hospitalで2人の成人に対して投与され、このプログラムで治療された総数は11人に達した。
BE-CAR7は、ゲノムの両鎖を切断せずに単一のDNA文字を精密に変更できるCRISPR技術の先進版であるベース編集を活用する。研究者らは、この手法が従来のCRISPR編集で発生する可能性のある特定のDNA損傷のリスクを低減すると述べている。
BE-CAR7プロセスでは、健康なドナー由来のT細胞をユニバーサルCAR T細胞と呼ばれるものに改変する。チームはベース編集を用いてT細胞レセプターをコードする遺伝子（移植片対宿主病のリスク低減のため）、およびCD7とCD52マーカーを不活性化する。これにより改変細胞同士の攻撃を防ぎ、リンパ枯渇抗体による枯渇を回避し、免疫拒絶を避けることが可能となる。次に、T-ALL細胞に一般的に発現するタンパク質CD7を標的とするキメラ抗原レセプター（CAR）を導入し、改変細胞が白血病細胞を探し出して破壊できるようにする。
この初回ヒト試験の更新された臨床試験結果はNew England Journal of Medicineに掲載され、第67回American Society of Hematology年次総会で発表された。フェーズ1試験では、リンパ枯渇化学療法後の再発または難治性T-ALLの9人の小児と2人の成人にBE-CAR7 T細胞が投与された。
研究者らは、11人全員がBE-CAR7投与後28日目に完全形態学的寛解を達成し、不完全な血球数回復を伴ったと報告した。9人（82%）はフローサイトメトリーやポリメラーゼ連鎖反応などの高感度検査で非常に深い寛解を達成し、検出可能な疾患なしで同種幹細胞移植に進むことができた。残る2人（測定可能な残存白血病を有していた）は移植に進まず、緩和ケアを受けた。
New England Journal of Medicineに報告されたフォローアップでは、11人のうち7人（64%）が移植後3〜36ヶ月で持続的な寛解を維持している。最初に治療された患者は現在約3年間治療なしで白血病フリーである。試験著者らは、これらの反応の持続性を確認するためにはより長いフォローアップと大規模研究が必要だと警告している。
治療は予想される副作用を伴った。合併症には低血球数、軽度から重度のサイトカイン放出症候群、一過性発疹、移植後の免疫再構築期の特にウイルス感染などの日和見感染が含まれた。研究者らは、これらの毒性を集中的な細胞免疫療法とそれに続く移植の期待通りとしつつ、ウイルス再活性化が頻発し、3人の患者に重大なウイルス関連合併症が生じたことを指摘している。
研究を主導したUCLのWaseem Qasim教授は声明で、この研究はユニバーサルまたは「オフ・ザ・シェルフ」のベース編集CAR T細胞がCD7陽性白血病の非常に耐性性の高い症例を標的にできることを示すと述べた。GOSHの骨髄移植コンサルタントでNew England Journal of Medicine論文の筆頭著者であるRob Chiesa博士は、T細胞性白血病の小児の約20%が標準治療に十分反応せずまたは再発する可能性があり、このアプローチが高リスク患者の一部に新たな選択肢を提供すると指摘した。King’s College Hospitalの血液学者Deborah Yallop博士は、不治と思われたT-ALL成人患者で印象的な反応を観察したと述べている。
この研究はGreat Ormond Street Hospitalが主催し、UK Medical Research Council、Wellcome、National Institute for Health and Care Researchが資金提供している。UCLによると、試験のさらなる拡大が計画されており、GOSH Charityからの200万ポンドの投資で一部支援される。BE-CAR7細胞の製造はUCL Great Ormond Street Institute of Child Health内のZayed Centre for Research into Rare Disease in Childrenで行われている。
試験に関与した研究者と臨床医は、BE-CAR7が実験的療法であり、現在は臨床試験または慈悲的使用の枠組みでのみ利用可能であると強調している。それでも、初期結果は既存の選択肢を使い果たした攻撃的T-ALL患者に対し、ユニバーサルベース編集CAR T細胞が強力な新戦略を提供する可能性を示唆している。
