スタンフォード・メディシンの研究者らは、免疫学的に不適合なドナーからの組織を使用してマウスで1型糖尿病を予防または治癒する血液幹細胞と膵島細胞の組み合わせ移植を開発した。このアプローチは免疫抑制薬なしで自己免疫攻撃を停止するハイブリッド免疫系を作成し、すでに臨床で使用されているツールに依存しており、人間での試験が実現可能であることを示唆している。
スタンフォード・メディシンの科学者らは、免疫学的に不適合なドナーからの造血幹細胞と膵島細胞の組み合わせ移植が、マウスで1型糖尿病を完全に予防または完全に逆転させたことを報告しており、これは11月18日にオンラインで公開されたJournal of Clinical Investigationの研究によるものです。
1型糖尿病では、免疫系が膵臓のインスリン産生島細胞を誤って攻撃し破壊します。新手法は、ドナーと受容者の両方の細胞を含むハイブリッド免疫系を確立することでこれに対処します。治療を受けたマウスのいずれも、ドナー由来の免疫細胞が宿主組織を攻撃する移植片対宿主病を発症せず、動物の元の免疫系は島細胞の破壊を停止しました。6か月の研究期間中、マウスは免疫抑制薬もインスリン注射も必要ありませんでした。
「これらの知見を人間に翻訳する可能性は非常に興奮ものです」と、スタンフォード・メディシンの発生生物学・老年学・内分泌・代謝学教授でKM Mulberry教授でもあるSeung K. Kim博士（MD, PhD）、研究の主任著者は述べました。スタンフォード・ダイアベティス・リサーチ・センターとNorthern California Breakthrough T1D Center of Excellenceを率いるKimは、「当研究の主要ステップ——ドナーと受容者の細胞を含むハイブリッド免疫系を持つ動物を生み出すもの——は、他の疾患で既にクリニックで使用されています」と付け加えました。
主任著者のPreksha Bhagchandani（大学院生・医学生）と同僚らは、2022年の同グループの研究を基にしました。その研究では、毒素で膵臓のインスリン産生細胞を破壊してマウスに糖尿病を誘発し、免疫標的抗体と低線量放射線による穏やかな移植前レジメンで血糖制御を回復させた後、無関係なドナーからの血液幹細胞と島細胞移植を行いました。
新たな研究はより困難なモデル、ヒトの1型糖尿病に近い自然発症性自己免疫糖尿病に取り組みました。この状況では、移植島細胞は異物組織として拒絶され、すでに島細胞攻撃に備わった免疫系からも標的となります。これを克服するため、Bhagchandaniと共著者のStephan Ramos博士（PhD、ポスドク研究員）は、従来の自己免疫疾患薬を以前の移植前レジメンに追加しました。スタンフォードの説明によると、この調整プロトコルに続く血液幹細胞移植はハイブリッド免疫系を生成し、19匹中19匹のリスクマウスで1型糖尿病を予防しました。長期疾患を持つ別グループの動物では、9匹中9匹が組み合わせ移植で治癒しました。
この研究は、故Samuel Strober博士（MD, PhD）とその同僚ら、共著者のJudith Shizuru博士（MD, PhD）を含むスタンフォード・メディシンの以前の研究を拡張したものです。その研究では、部分的に免疫適合したヒトドナーからの骨髄移植が受容者にハイブリッド免疫系を確立し、同じドナーからの腎移植の長期受容を可能にし、一部のケースで数十年間免疫抑制なしで可能であることを示しました。
血液幹細胞移植はすでに白血病やリンパ腫などの血液・免疫系がん治療に使用されていますが、従来の準備は重篤な副作用を引き起こす高用量化学療法と放射線に依存します。Shizuru氏ららは、抗体・薬剤・低線量放射線を使用した穏やかな調節戦略を開発し、骨髄活性を十分に低下させてドナー血液幹細胞の定着を可能にし、1型糖尿病などの非がん疾患に適したものにしました。
マウスの有望なデータにもかかわらず、人間での広範な使用前に重要な課題が残ります。現在、膵島は通常死亡ドナーからのみ入手され、血液幹細胞は島と同じドナーからでなければなりません。1ドナーから回収される島細胞数が確立した1型糖尿病を常に逆転させるのに十分かは不明です。
研究者らはこれらの制限に対処する方法を探っており、多能性ヒト幹細胞から大量の島細胞をラボで生産し、移植島の生存・機能を改善することを含みます。チームは、この穏やかなプレコンディショニングとハイブリッド免疫アプローチが将来的に関節リウマチやループスなどの他の自己免疫疾患、鎌状赤血球貧血などの非がん血液疾患、免疫不適合固形臓器移植に適用可能だと考えています。
この研究は、National Institutes of Health、Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence、Stanford Bio‑X、Reid家、H.L. Snyder FoundationとElser Trust、StanfordのVPUE Research Fellowship、Stanford Diabetes Research Center、および他の機関・慈善ソースにより資金提供されました（スタンフォード・メディシンによると）。
