Des chercheurs de Stanford Medicine ont développé une greffe combinée de cellules souches sanguines et de cellules des îlots pancréatiques qui, chez la souris, prévient ou guérit le diabète de type 1 en utilisant des tissus de donneurs immunologiquement incompatibles. Cette approche crée un système immunitaire hybride qui stoppe les attaques auto-immunes sans médicaments immunosuppresseurs et repose sur des outils déjà utilisés cliniquement, suggérant que des essais humains pourraient être réalisables.
Des scientifiques de Stanford Medicine rapportent qu'une greffe combinée de cellules souches hématopoïétiques et de cellules des îlots pancréatiques provenant d'un donneur immunologiquement incompatible a soit complètement prévenu, soit totalement inversé le diabète de type 1 chez la souris, selon une étude publiée en ligne le 18 novembre dans le Journal of Clinical Investigation.
Dans le diabète de type 1, le système immunitaire attaque par erreur et détruit les cellules des îlots producteurs d'insuline dans le pancréas. La nouvelle méthode y remédie en établissant un système immunitaire hybride incluant des cellules du donneur et du receveur. Aucun des souris traités n'a développé une maladie du greffon contre l'hôte, où les cellules immunitaires du donneur attaquent les tissus de l'hôte, et les systèmes immunitaires originels des animaux ont cessé de détruire les cellules des îlots. Tout au long d'une période d'étude de six mois, les souris n'ont eu besoin ni de médicaments immunosuppresseurs ni d'injections d'insuline.
«La possibilité de traduire ces résultats chez l'humain est très excitante», a déclaré Seung K. Kim, MD, PhD, professeur KM Mulberry et professeur de biologie du développement, gérontologie, endocrinologie et métabolisme à Stanford Medicine, et auteur principal de l'étude. Kim, qui dirige le Stanford Diabetes Research Center et le Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, a ajouté : «Les étapes clés de notre étude — qui aboutissent à des animaux dotés d'un système immunitaire hybride contenant des cellules du donneur et du receveur — sont déjà utilisées en clinique pour d'autres affections. »
L'auteure principale Preksha Bhagchandani, étudiante en doctorat et en médecine, et ses collègues se sont appuyés sur une étude de 2022 du même groupe où ils ont induit un diabète chez des souris en utilisant des toxines pour détruire les cellules productrices d'insuline dans le pancréas, puis ont restauré le contrôle glycémique avec un régime pré-greffe doux à base d'anticorps ciblant l'immunité et de rayonnement à faible dose, suivi de greffes de cellules souches sanguines et d'îlots d'un donneur non apparenté.
La nouvelle recherche a abordé un modèle plus difficile : le diabète auto-immun spontané, qui ressemble davantage au diabète de type 1 humain. Dans ce contexte, les cellules des îlots greffées font face à un rejet car elles sont un tissu étranger et sont également ciblées par un système immunitaire déjà sensibilisé contre les cellules des îlots. Pour surmonter cela, Bhagchandani et le co-auteur Stephan Ramos, PhD, un post-doctorant, ont ajouté un médicament couramment utilisé pour les maladies auto-immunes au régime pré-greffe antérieur. Selon le récit de Stanford sur ce travail, ce protocole ajusté, suivi d'une greffe de cellules souches sanguines, a généré un système immunitaire hybride et a prévenu le diabète de type 1 chez 19 souris sur 19 à risque. Dans un groupe séparé d'animaux atteints de longue date, neuf sur neuf ont été guéris après avoir reçu la greffe combinée de cellules souches sanguines et d'îlots.
Ce travail prolonge des recherches antérieures menées par le regretté Samuel Strober, MD, PhD, et ses collègues, y compris la co-auteure Judith Shizuru, MD, PhD, à Stanford Medicine. Ces recherches ont montré qu'une greffe de moelle osseuse provenant d'un donneur humain partiellement compatible immunologiquement pouvait établir un système immunitaire hybride chez le receveur et permettre une acceptation à long terme d'une greffe de rein du même donneur, dans certains cas pendant des décennies, sans immunosuppresseur continu.
Les greffes de cellules souches sanguines sont déjà utilisées pour traiter les cancers du sang et du système immunitaire, tels que la leucémie et le lymphome, mais les préparations conventionnelles reposent souvent sur une chimiothérapie à haute dose et un rayonnement pouvant causer des effets secondaires graves. Shizuru et ses collègues ont développé une stratégie de conditionnement plus douce utilisant des anticorps, des médicaments et un rayonnement à faible dose qui réduit suffisamment l'activité de la moelle osseuse pour permettre l'engraftment des cellules souches sanguines du donneur, rendant potentiellement la procédure adaptée aux affections non cancéreuses comme le diabète de type 1.
Malgré les données prometteuses chez la souris, des défis importants subsistent avant que cette stratégie puisse être largement utilisée chez l'humain. Pour l'instant, les îlots pancréatiques sont généralement obtenus uniquement de donneurs décédés, et les cellules souches sanguines doivent provenir du même donneur que les îlots. Il est également incertain si le nombre de cellules des îlots récupérées d'un donneur serait toujours suffisant pour inverser un diabète de type 1 établi.
Les chercheurs explorent des moyens de surmonter ces limitations, y compris la production de grandes quantités de cellules des îlots en laboratoire à partir de cellules souches humaines pluripotentes et l'amélioration de la survie et de la fonction des îlots greffés. L'équipe estime également que le pré-conditionnement doux et l'approche du système immunitaire hybride pourraient éventuellement s'appliquer à d'autres maladies auto-immunes, comme la polyarthrite rhumatoïde et le lupus, à certains troubles sanguins non cancéreux comme la drépanocytose, et à des greffes d'organes solides immunologiquement incompatibles.
L'étude a été financée par les National Institutes of Health, le Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio‑X, la famille Reid, la H.L. Snyder Foundation et l'Elser Trust, la bourse de recherche VPUE à Stanford, le Stanford Diabetes Research Center, et d'autres sources institutionnelles et philanthropiques, selon Stanford Medicine.
