طور باحثو ستانفورد ميديسين زرعًا مشتركًا لخلايا جذعية دموية وخلايا جزر البنكرياس التي تمنع أو تعالج داء السكري من النوع الأول في الفئران باستخدام أنسجة من متبرعين غير متطابقين مناعيًا. يُنشئ النهج نظامًا مناعيًا هجينًا يوقف الهجمات المناعية الذاتية دون أدوية مثبطة للمناعة، ويعتمد على أدوات مستخدمة بالفعل في العيادة، مما يشير إلى إمكانية إجراء تجارب على البشر.
يُبلغ علماء في ستانفورد ميديسين أن زرعًا مشتركًا لخلايا جذعية تنتج الدم وخلايا جزر البنكرياس من متبرع غير متطابق مناعيًا إما منع تمامًا أو عكس كليًا داء السكري من النوع الأول في الفئران، وفقًا لدراسة نُشرت عبر الإنترنت في 18 نوفمبر في Journal of Clinical Investigation.
في داء السكري من النوع الأول، يهاجم الجهاز المناعي بخطأ خلايا جزر البنكرياس المنتجة للإنسولين ويدمرها. يعالج الطريقة الجديدة ذلك بإنشاء نظام مناعي هجين يشمل خلايا من المتبرع والمتلقي. لم يُصاب أي من الفئران المعالجة بمرض الطعم ضد المضيف، حيث تهاجم خلايا المناعة من المتبرع أنسجة المضيف، وتوقفت الأنظمة المناعية الأصلية للحيوانات عن تدمير خلايا الجزر. خلال فترة دراسة مدتها ستة أشهر، لم يحتج الفئران إلى أدوية مثبطة للمناعة أو حقن إنسولين.
«إمكانية ترجمة هذه النتائج إلى البشر مثيرة للغاية»، قال سيونغ ك. كيم، MD، PhD، أستاذ KM Mulberry وأستاذ في علم الأحياء التنموي والشيخوخة والغدد الصماء والتمثيل الغذائي في ستانفورد ميديسين، والمؤلف الأول للدراسة. أضاف كيم، الذي يدير مركز أبحاث السكري في ستانفورد ومركز التميز الشمالي كاليفورنيا Breakthrough T1D: «الخطوات الرئيسية في دراستنا —التي تؤدي إلى حيوانات ذات نظام مناعي هجين يحتوي على خلايا من المتبرع والمتلقي— مستخدمة بالفعل في العيادة لأمراض أخرى».
الكاتبة الرئيسية بريكشا بهاغشانداني، طالبة دراسات عليا وطب، وزملاؤها بنوا على دراسة من 2022 من نفس المجموعة حيث أحدثوا السكري في الفئران باستخدام السموم لتدمير خلايا الإنسولين في البنكرياس، ثم أعادوا السيطرة على سكر الدم بنظام ما قبل الزرع لطيف يشمل أجسامًا مضادة موجهة للمناعة وإشعاع منخفض الجرعة، متبوعًا بزرع خلايا جذعية دموية وخلايا جزر من متبرع غير مرتبط.
تناولت البحث الجديد نموذجًا أكثر تحديًا: داء السكري المناعي الذاتي التلقائي، الذي يشبه داء السكري البشري من النوع الأول بشكل أقرب. في هذا السياق، تواجه خلايا الجزر المزروعة الرفض لأنها نسيج أجنبي وتهاجمها المناعة المُعدة مسبقًا. للتغلب على ذلك، أضاف بهاغشانداني والشريك المؤلف ستيفان راموس، PhD، زميل ما بعد الدكتوراه، دواءً شائع الاستخدام للأمراض المناعية الذاتية إلى النظام ما قبل الزرع السابق. وفقًا لرواية ستانفورد عن العمل، أنتج هذا البروتوكول المعدل، متبوعًا بزرع خلايا جذعية دموية، نظامًا مناعيًا هجينًا ومنع داء السكري من النوع الأول في 19 من 19 فأر معرض للخطر. في مجموعة منفصلة من الحيوانات ذات المرض المزمن، تم علاج 9 من 9 بعد تلقي الزرع المشترك.
يمد هذا العمل أبحاثًا سابقة قادها الراحل صموئيل ستروبر، MD، PhD، وزملاؤه، بما في ذلك المؤلفة المشاركة جوديث شيزورو، MD، PhD، في ستانفورد ميديسين. أظهرت تلك الأبحاث أن زرع نخاع العظم من متبرع بشري متطابق جزئيًا مناعيًا يمكن أن ينشئ نظامًا مناعيًا هجينًا في المتلقي ويسمح بقبول طويل الأمد لزرع كلى من نفس المتبرع، في بعض الحالات لعقود، دون مثبطات مناعة مستمرة.
يُستخدم زرع خلايا جذعية دموية بالفعل لعلاج سرطانات الدم والمناعة مثل اللوكيميا والليمفوما، لكن التحضيرات التقليدية تعتمد غالبًا على كيميائي عالي الجرعة وإشعاع يسبب آثارًا جانبية شديدة. طور شيزورو وزملاؤها استراتيجية تهيئة ألطف باستخدام أجسام مضادة وأدوية وإشعاع منخفض الجرعة يقلل نشاط نخاع العظم بما يكفي للسماح بانغراس خلايا المتبرع، مما يجعل الإجراء مناسبًا محتملاً لأمراض غير سرطانية مثل داء السكري من النوع الأول.
رغم البيانات الواعدة في الفئران، تبقى تحديات مهمة قبل استخدام هذه الاستراتيجية على نطاق واسع في البشر. حاليًا، يُحصل على جزر البنكرياس عادة من متبرعين متوفين، ويجب أن تأتي خلايا الجذع الدموية من نفس المتبرع. كما أنه غير مؤكد إذا كانت كمية خلايا الجزر من متبرع واحد كافية دائمًا لعكس داء السكري المستقر.
يستكشف الباحثون طرقًا لمعالجة هذه القيود، بما في ذلك إنتاج كميات كبيرة من خلايا الجزر في المختبر من خلايا جذعية بشرية متعددة القدرات وتحسين بقاء ووظيفة الجزر المزروعة. يعتقد الفريق أيضًا أن التهيئة اللطيفة والنهج الهجين يمكن تطبيقهما في النهاية على أمراض مناعية ذاتية أخرى مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة، وعلى اضطرابات دم غير سرطانية مثل فقر الدم المنجلي، وعلى زرع أعضاء صلبة غير متطابقة.
تم تمويل الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة، مركز التميز Breakthrough T1D شمال كاليفورنيا، Stanford Bio‑X، عائلة ريد، مؤسسة H.L. Snyder وElser Trust، زمالة VPUE Research في ستانفورد، مركز أبحاث السكري في ستانفورد، ومصادر أخرى مؤسسية وخيرية، وفقًا لستانفورد ميديسين.
