Peneliti Stanford Medicine telah mengembangkan transplantasi sel punca darah dan sel pulau pankreas gabungan yang, pada tikus, mencegah atau menyembuhkan diabetes tipe 1 menggunakan jaringan dari donor yang tidak cocok secara imunologis. Pendekatan ini menciptakan sistem kekebalan hibrida yang menghentikan serangan autoimun tanpa obat imunosupresif, dan mengandalkan alat yang sudah digunakan secara klinis, menunjukkan uji coba manusia mungkin layak.
Para ilmuwan di Stanford Medicine melaporkan bahwa transplantasi gabungan sel punca pembentuk darah dan sel pulau pankreas dari donor yang tidak cocok secara imunologis sepenuhnya mencegah atau membalikkan diabetes tipe 1 pada tikus, menurut studi yang diterbitkan secara online pada 18 November di Journal of Clinical Investigation.
Dalam diabetes tipe 1, sistem kekebalan secara keliru menyerang dan menghancurkan sel pulau penghasil insulin di pankreas. Metode baru ini mengatasi hal itu dengan membentuk sistem kekebalan hibrida yang mencakup sel dari donor dan penerima. Tidak ada tikus yang diobati yang mengalami penyakit cangkok-versus-host, di mana sel kekebalan dari donor menyerang jaringan inang, dan sistem kekebalan asli hewan berhenti menghancurkan sel pulau. Sepanjang periode studi enam bulan, tikus tidak memerlukan obat imunosupresif maupun suntikan insulin.
«Kemungkinan menerjemahkan temuan ini ke manusia sangat menarik,» kata Seung K. Kim, MD, PhD, Profesor KM Mulberry dan profesor biologi perkembangan, gerontologi, endokrinologi, dan metabolisme di Stanford Medicine, serta penulis senior studi. Kim, yang memimpin Stanford Diabetes Research Center dan Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, menambahkan: «Langkah kunci dalam studi kami—yang menghasilkan hewan dengan sistem kekebalan hibrida yang mengandung sel dari donor dan penerima—sudah digunakan di klinik untuk kondisi lain.»
Penulis utama Preksha Bhagchandani, mahasiswa pascasarjana dan kedokteran, dan rekan-rekannya membangun atas studi 2022 dari kelompok yang sama di mana mereka menginduksi diabetes pada tikus dengan menggunakan racun untuk menghancurkan sel penghasil insulin di pankreas, kemudian memulihkan pengendalian gula darah dengan regimen pra-transplantasi ringan dari antibodi penarget kekebalan dan radiasi dosis rendah, diikuti transplantasi sel punca darah dan sel pulau dari donor tidak terkait.
Penelitian baru menangani model yang lebih menantang: diabetes autoimun spontan, yang lebih mirip diabetes tipe 1 manusia. Dalam pengaturan ini, sel pulau yang ditransplantasikan menghadapi penolakan karena merupakan jaringan asing dan juga menjadi target sistem kekebalan yang sudah siap menyerang sel pulau. Untuk mengatasinya, Bhagchandani dan rekan penulis Stephan Ramos, PhD, seorang postdoktoral, menambahkan obat penyakit autoimun yang umum digunakan ke regimen pra-transplantasi yang dikembangkan sebelumnya. Menurut laporan Stanford tentang pekerjaan tersebut, protokol yang disesuaikan ini, diikuti transplantasi sel punca darah, menghasilkan sistem kekebalan hibrida dan mencegah diabetes tipe 1 pada 19 dari 19 tikus berisiko. Pada kelompok hewan terpisah dengan penyakit lama, sembilan dari sembilan disembuhkan setelah menerima transplantasi gabungan sel punca darah dan sel pulau.
Pekerjaan ini memperluas penelitian sebelumnya yang dipimpin oleh almarhum Samuel Strober, MD, PhD, dan rekan-rekannya, termasuk rekan penulis Judith Shizuru, MD, PhD, di Stanford Medicine. Penelitian itu menunjukkan bahwa transplantasi sumsum tulang dari donor manusia yang cocok sebagian secara imunologis dapat membentuk sistem kekebalan hibrida pada penerima dan memungkinkan penerimaan jangka panjang transplantasi ginjal dari donor yang sama, dalam beberapa kasus selama puluhan tahun, tanpa imunosupresi berkelanjutan.
Transplantasi sel punca darah sudah digunakan untuk mengobati kanker darah dan sistem kekebalan seperti leukemia dan limfoma, tetapi persiapan konvensional sering bergantung pada kemoterapi dosis tinggi dan radiasi yang dapat menyebabkan efek samping parah. Shizuru dan rekan-rekannya telah mengembangkan strategi kondisioning yang lebih lembut menggunakan antibodi, obat, dan radiasi dosis rendah yang mengurangi aktivitas sumsum tulang cukup untuk memungkinkan engraftment sel punca darah donor, berpotensi membuat prosedur cocok untuk kondisi non-kanker seperti diabetes tipe 1.
Meskipun data tikus yang menjanjikan, tantangan penting tetap ada sebelum strategi ini dapat digunakan secara luas pada manusia. Saat ini, pulau pankreas biasanya hanya diperoleh dari donor yang telah meninggal, dan sel punca darah harus berasal dari donor yang sama dengan pulau. Juga tidak pasti apakah jumlah sel pulau yang dipulihkan dari satu donor selalu cukup untuk membalikkan diabetes tipe 1 yang sudah mapan.
Para peneliti sedang mengeksplorasi cara mengatasi keterbatasan ini, termasuk memproduksi jumlah besar sel pulau di laboratorium dari sel punca pluripoten manusia dan meningkatkan kelangsungan hidup dan fungsi pulau yang ditransplantasikan. Tim juga percaya bahwa pendekatan pra-kondisioning lembut dan sistem kekebalan hibrida pada akhirnya dapat diterapkan pada penyakit autoimun lain seperti rheumatoid arthritis dan lupus, pada gangguan darah non-kanker tertentu seperti anemia sel sabit, dan pada transplantasi organ padat yang tidak cocok secara imunologis.
Studi ini didanai oleh National Institutes of Health, Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio‑X, keluarga Reid, H.L. Snyder Foundation dan Elser Trust, VPUE Research Fellowship di Stanford, Stanford Diabetes Research Center, dan sumber institusional serta filantropi lainnya, menurut Stanford Medicine.
