Forskare vid Stanford Medicine har utvecklat en kombinerad transplantation av bloddstamceller och pankreasöceller som, hos möss, förebygger eller botar typ 1-diabetes med vävnad från immunologiskt icke-matchande donatorer. Metoden skapar ett hybridimmunsystem som stoppar autoimmuna attacker utan immunsuppressiva läkemedel och bygger på verktyg som redan används kliniskt, vilket tyder på att humana prövningar kan vara möjliga.
Forskare vid Stanford Medicine rapporterar att en kombinerad transplantation av blodbildande stamceller och pankreasöceller från en immunologiskt icke-matchande donator helt förebygger eller fullständigt vänder typ 1-diabetes hos möss, enligt en studie publicerad online den 18 november i Journal of Clinical Investigation.
Vid typ 1-diabetes attackerar immunsystemet felaktigt och förstör insulinproducerande öceller i bukspottkörteln. Den nya metoden hanterar detta genom att etablera ett hybridimmunsystem som inkluderar celler från både donator och mottagare. Inga av de behandlade mössen utvecklade graft-versus-host-sjukdom, där donatorns immunceller attackerar värdens vävnader, och djurens ursprungliga immunsystem slutade förstöra öceller. Under en sex månaders studiedperiod krävde mössen varken immunsuppressiva läkemedel eller insulininjektioner.
«Möjligheten att översätta dessa resultat till människor är mycket spännande», säger Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry-professor och professor i utvecklingsbiologi, gerontologi, endokrinologi och metabolism vid Stanford Medicine, samt studiens huvudförfattare. Kim, som leder Stanford Diabetes Research Center och Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, tillade: «De nyckelsteg i vår studie – som resulterar i djur med ett hybridimmunsystem innehållande celler från både donator och mottagare – används redan kliniskt för andra tillstånd.»
Huvudförfattaren Preksha Bhagchandani, doktorand och medicinstudent, och kollegor byggde på en studie från 2022 från samma grupp där de inducerade diabetes hos möss genom att använda toxiner för att förstöra insulinproducerande celler i bukspottkörteln, sedan återställde blodsockerkontroll med en mild pre-transplantationsregim med immunriktade antikroppar och lågdosstrålning, följt av transplantation av bloddstamceller och öceller från en orelaterad donator.
Den nya forskningen tog sig an en mer utmanande modell: spontan autoimmun diabetes, som mer liknar humant typ 1-diabetes. I detta scenario möter transplanterade öceller avstötning eftersom de är främmande vävnad och även attackeras av ett immunsystem redan förberett på att angripa öceller. För att övervinna detta lade Bhagchandani och medförfattaren Stephan Ramos, PhD, postdoktoralforskare, till ett vanligt använt autoimmunt läkemedel i den tidigare utvecklade pre-transplantationsregimen. Enligt Stanfords redogörelse för arbetet genererade denna justerade protokoll, följt av bloddstamcellstransplantation, ett hybridimmunsystem och förebydde typ 1-diabetes hos 19 av 19 riskmöss. I en separat grupp djur med långvarig sjukdom botades nio av nio efter att ha fått den kombinerade transplantationen av bloddstamceller och öceller.
Detta arbete utvidgar tidigare forskning ledd av den avlidne Samuel Strober, MD, PhD, och hans kollegor, inklusive medförfattaren Judith Shizuru, MD, PhD, vid Stanford Medicine. Den forskningen visade att en benmärgstransplantation från en delvis immunologiskt matchande humandonator kunde etablera ett hybridimmunsystem hos mottagaren och tillåta långvarig acceptans av en njurtransplantation från samma donator, i vissa fall i årtionden, utan kontinuerlig immunosuppression.
Bloddstamcellstransplantationer används redan för att behandla blod- och immunsystemcancer som leukemi och lymfom, men konventionella förberedelser förlitar sig ofta på högdoserad kemoterapi och strålning som kan orsaka allvarliga biverkningar. Shizuru och kollegor har utvecklat en mildare konditioneringsstrategi med antikroppar, läkemedel och lågdosstrålning som minskar benmärgsaktiviteten tillräckligt för att tillåta donatorbloddstamcellers engraftment, vilket potentiellt gör proceduren lämplig för icke-cancerösa tillstånd som typ 1-diabetes.
Trots de lovande musdata kvarstår viktiga utmaningar innan denna strategi kan användas brett hos människor. För närvarande erhålls pankreasöar vanligtvis endast från avlidna donatorer, och bloddstamcellerna måste komma från samma donator som öarna. Det är också osäkert om antalet öceller som återvinns från en donator alltid skulle vara tillräckligt för att vända etablerad typ 1-diabetes.
Forskare utforskar sätt att hantera dessa begränsningar, inklusive produktion av stora mängder öceller i laboratoriet från pluripotenta humana stamceller och förbättring av överlevnad och funktion hos transplanterade öar. Teamet tror också att den milda prekonditioneringen och hybridimmunsystemmetoden slutligen kan tillämpas på andra autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit och lupus, vissa icke-cancerösa blodsjukdomar som sigdcelleanemi, och transplantationer av immunologiskt icke-matchande solida organ.
Studien finansierades av National Institutes of Health, Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio‑X, Reid-familjen, H.L. Snyder Foundation och Elser Trust, VPUE Research Fellowship vid Stanford, Stanford Diabetes Research Center, samt andra institutionella och filantropiska källor, enligt Stanford Medicine.
