Pesquisadores da Stanford Medicine desenvolveram um transplante combinado de células-tronco hematopoéticas e células de ilhotas pancreáticas que, em camundongos, previne ou cura o diabetes tipo 1 usando tecido de doadores imunologicamente incompatíveis. A abordagem cria um sistema imune híbrido que interrompe ataques autoimunes sem drogas imunossupressoras e depende de ferramentas já em uso clínico, sugerindo que ensaios em humanos podem ser viáveis.
Cientistas da Stanford Medicine relatam que um transplante combinado de células-tronco formadoras de sangue e células de ilhotas pancreáticas de um doador imunologicamente incompatível preveniu completamente ou reverteu totalmente o diabetes tipo 1 em camundongos, de acordo com um estudo publicado online em 18 de novembro na Journal of Clinical Investigation.
No diabetes tipo 1, o sistema imune ataca erroneamente e destrói as células de ilhotas produtoras de insulina no pâncreas. O novo método aborda isso estabelecendo um sistema imune híbrido que inclui células tanto do doador quanto do receptor. Nenhum dos camundongos tratados desenvolveu doença enxerto-versus-hospedeiro, na qual células imunes do doador atacam os tecidos do hospedeiro, e os sistemas imunes originais dos animais pararam de destruir células de ilhotas. Ao longo de um período de estudo de seis meses, os camundongos não precisaram de drogas imunossupressoras nem injeções de insulina.
“A possibilidade de traduzir essas descobertas para humanos é muito empolgante”, disse Seung K. Kim, MD, PhD, o Professor KM Mulberry e professor de biologia do desenvolvimento, gerontologia, endocrinologia e metabolismo na Stanford Medicine, e autor sênior do estudo. Kim, que dirige o Stanford Diabetes Research Center e o Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, acrescentou: “Os passos principais do nosso estudo — que resultam em animais com um sistema imune híbrido contendo células tanto do doador quanto do receptor — já estão sendo usados na clínica para outras condições.”
A autora principal Preksha Bhagchandani, estudante de pós-graduação e medicina, e colegas basearam-se em um estudo de 2022 do mesmo grupo no qual induziram diabetes em camundongos usando toxinas para destruir células produtoras de insulina no pâncreas, depois restauraram o controle da glicemia com um regime pré-transplante suave de anticorpos direcionados ao sistema imune e radiação de baixa dose, seguido de transplantes de células-tronco sanguíneas e ilhotas de um doador não relacionado.
A nova pesquisa abordou um modelo mais desafiador: diabetes autoimune espontâneo, que se assemelha mais ao diabetes tipo 1 humano. Nesse cenário, as células de ilhotas transplantadas enfrentam rejeição porque são tecido estranho e também são alvejadas por um sistema imune já preparado para atacar células de ilhotas. Para superar isso, Bhagchandani e o coautor Stephan Ramos, PhD, um pós-doutorando, adicionaram uma droga comumente usada para doenças autoimunes ao regime pré-transplante desenvolvido anteriormente. De acordo com o relato da Stanford sobre o trabalho, esse protocolo ajustado, seguido de transplante de células-tronco sanguíneas, gerou um sistema imune híbrido e preveniu o diabetes tipo 1 em 19 de 19 camundongos em risco. Em um grupo separado de animais com doença de longa data, nove de nove foram curados após receberem o transplante combinado de células-tronco sanguíneas e ilhotas.
Este trabalho estende pesquisas anteriores lideradas pelo falecido Samuel Strober, MD, PhD, e seus colegas, incluindo a coautora Judith Shizuru, MD, PhD, na Stanford Medicine. Essa pesquisa mostrou que um transplante de medula óssea de um doador humano parcialmente compatível imunologicamente poderia estabelecer um sistema imune híbrido no receptor e permitir a aceitação a longo prazo de um transplante de rim do mesmo doador, em alguns casos por décadas, sem imunossupressão contínua.
Transplantes de células-tronco sanguíneas já são usados para tratar cânceres do sangue e do sistema imune, como leucemia e linfoma, mas preparações convencionais frequentemente dependem de quimioterapia de alta dose e radiação que podem causar efeitos colaterais graves. Shizuru e colegas desenvolveram uma estratégia de condicionamento mais suave usando anticorpos, drogas e radiação de baixa dose que reduz a atividade da medula óssea o suficiente para permitir o engraftment de células-tronco sanguíneas do doador, potencialmente tornando o procedimento adequado para condições não cancerosas como o diabetes tipo 1.
Apesar dos dados promissores em camundongos, desafios importantes permanecem antes que essa estratégia possa ser amplamente usada em pessoas. Por enquanto, ilhotas pancreáticas são obtidas tipicamente apenas de doadores falecidos, e as células-tronco sanguíneas devem vir do mesmo doador das ilhotas. Também é incerto se o número de células de ilhotas recuperadas de um doador seria sempre suficiente para reverter o diabetes tipo 1 estabelecido.
Pesquisadores estão explorando maneiras de abordar essas limitações, incluindo a produção de grandes quantidades de células de ilhotas no laboratório a partir de células-tronco humanas pluripotentes e a melhoria da sobrevivência e função das ilhotas transplantadas. A equipe também acredita que a pré-condicionamento suave e a abordagem de sistema imune híbrido poderiam eventualmente ser aplicadas a outras doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus, a certos distúrbios sanguíneos não cancerosos como anemia falciforme, e a transplantes de órgãos sólidos imunologicamente incompatíveis.
O estudo foi financiado pelo National Institutes of Health, o Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio‑X, a família Reid, a H.L. Snyder Foundation e Elser Trust, a VPUE Research Fellowship na Stanford, o Stanford Diabetes Research Center, e outras fontes institucionais e filantrópicas, de acordo com a Stanford Medicine.
