Cientistas da University College London e do Great Ormond Street Hospital desenvolveram uma terapia editada por bases chamada BE-CAR7 que usa células T CAR universais para tratar leucemia linfoblástica aguda de células T recidivada ou refratária. Resultados iniciais do ensaio publicados no New England Journal of Medicine e apresentados na Reunião Anual da American Society of Hematology indicam remissões profundas na maioria dos pacientes, incluindo aqueles que não responderam a tratamentos padrão, ao enfrentar desafios de longa data em terapias baseadas em células T.
Em 2022, pesquisadores da University College London (UCL) e do Great Ormond Street Hospital (GOSH) administraram o que descrevem como o primeiro tratamento do mundo feito com edição de bases a Alyssa, uma menina de 13 anos de Leicester com leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL).
De acordo com a UCL e o GOSH, Alyssa foi diagnosticada em maio de 2021 após infecções virais repetidas e fadiga, e sua leucemia não respondeu à quimioterapia nem a um transplante inicial de medula óssea (células-tronco).
Ela foi oferecida uma terapia experimental conhecida como BE-CAR7, que usa células imunes editadas por bases. Relatos da UCL e cobertura midiática subsequente dizem que o tratamento eliminou sua leucemia. Agora com 16 anos, ela é descrita como levando uma vida adolescente normal, incluindo atividades como vela e trabalhando para o Duke of Edinburgh’s Award, e ela falou sobre querer se tornar uma cientista pesquisadora.
Desde o tratamento de Alyssa, a terapia BE-CAR7 foi administrada a mais oito crianças no GOSH e dois adultos no King’s College Hospital em Londres, totalizando 11 pacientes tratados neste programa.
O BE-CAR7 emprega edição de bases, uma versão avançada da tecnologia CRISPR que pode alterar letras únicas de DNA com precisão sem cortar ambas as fitas do genoma. Pesquisadores dizem que essa abordagem reduz o risco de certos tipos de dano ao DNA que podem ocorrer com a edição CRISPR convencional.
No processo BE-CAR7, células T de doadores saudáveis são projetadas em células T CAR universais, por assim dizer. A equipe usa edição de bases para inativar os genes que codificam o receptor de células T (para reduzir o risco de doença enxerto-versus-hospedeiro) e os marcadores CD7 e CD52. Isso é projetado para impedir que as células projetadas se ataquem mutuamente, permitir que evitem depleção por anticorpos linfo-depletantes e ajudá-las a evitar rejeição imunológica. Um receptor de antígeno quimérico (CAR) que visa o CD7, uma proteína comumente expressa em células T-ALL, é então introduzido para que as células modificadas possam buscar e destruir células de leucemia.
Resultados atualizados do ensaio clínico deste estudo de primeiríssimo em humanos foram publicados no New England Journal of Medicine e apresentados na 67ª Reunião Anual da American Society of Hematology. No ensaio de fase 1, células T BE-CAR7 foram dadas a nove crianças e dois adultos com T-ALL recidivada ou refratária após quimioterapia linfo-depletante.
Pesquisadores relatam que todos os 11 pacientes alcançaram remissão morfológica completa com recuperação incompleta de contagens até o dia 28 após a infusão de BE-CAR7. Nove pacientes (82%) alcançaram remissões muito profundas, medidas por testes altamente sensíveis como citometria de fluxo ou reação em cadeia da polimerase, o que lhes permitiu prosseguir para transplante de células-tronco alogênico sem doença detectável. Os dois pacientes restantes, que ainda tinham leucemia residual mensurável, não prosseguiram para o transplante e receberam cuidados paliativos.
O acompanhamento relatado no New England Journal of Medicine mostra que sete dos 11 pacientes (64%) permanecem em remissão contínua entre três e 36 meses após o transplante. Os primeiros pacientes tratados agora estão sem terapia e livres de leucemia há cerca de três anos. Os autores do ensaio alertam que acompanhamento mais longo e estudos maiores serão necessários para confirmar quão duradouras serão essas respostas.
O tratamento foi associado a efeitos colaterais esperados. Complicações incluíram contagens sanguíneas baixas, síndrome de liberação de citocinas de leve a grave, erupções transitórias e infecções oportunistas, particularmente infecções virais durante o período em que o sistema imunológico estava se reconstruindo após o transplante. Investigadores descrevem essas toxicidades como alinhadas às expectativas para imunoterapia celular intensiva e transplante subsequente, embora notem que reativações virais foram frequentes e três pacientes tiveram complicações significativas relacionadas a vírus.
O Professor Waseem Qasim da UCL, que liderou a pesquisa, disse em um comunicado que o estudo mostra que células T CAR editadas por bases universais ou “prontas para uso” podem ser usadas para mirar casos muito resistentes de leucemia positiva para CD7. Dr. Rob Chiesa, consultor em transplante de medula óssea no GOSH e autor principal do artigo do New England Journal of Medicine, observou que cerca de 20% das crianças com leucemia de células T podem não responder adequadamente aos tratamentos padrão ou recidivar, e que essa abordagem oferece uma nova opção para alguns desses pacientes de alto risco. Dra. Deborah Yallop, hematologista no King’s College Hospital, disse que clínicos lá viram respostas impressionantes em adultos com T-ALL cuja doença parecia incurável.
O estudo é patrocinado pelo Great Ormond Street Hospital e financiado pelo UK Medical Research Council, Wellcome e National Institute for Health and Care Research. De acordo com a UCL, expansão adicional do ensaio para pacientes extras está planejada, apoiada em parte por um investimento de £2 milhões da GOSH Charity. A fabricação das células BE-CAR7 ocorre no Zayed Centre for Research into Rare Disease in Children no UCL Great Ormond Street Institute of Child Health.
Pesquisadores e clínicos envolvidos no ensaio enfatizam que o BE-CAR7 permanece uma terapia experimental, disponível atualmente apenas em estudos clínicos ou arranjos de uso compassivo. No entanto, os resultados iniciais sugerem que células T CAR editadas por bases universais podem oferecer uma estratégia poderosa e nova para pacientes com T-ALL agressiva que esgotaram opções existentes.
