Científicos de University College London y Great Ormond Street Hospital han desarrollado una terapia editada por bases llamada BE-CAR7 que utiliza células T CAR universales para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células T recidivante o refractaria. Los resultados iniciales del ensayo publicados en el New England Journal of Medicine y presentados en la Reunión Anual de la American Society of Hematology indican remisiones profundas en la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos que no respondieron a tratamientos estándar, al abordar desafíos de larga data en terapias basadas en células T.
En 2022, investigadores de University College London (UCL) y Great Ormond Street Hospital (GOSH) administraron lo que describen como el primer tratamiento del mundo realizado con edición de bases a Alyssa, una niña de 13 años de Leicester con leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL).
Según UCL y GOSH, Alyssa fue diagnosticada en mayo de 2021 tras infecciones virales repetidas y fatiga, y su leucemia no respondió a la quimioterapia ni a un trasplante inicial de médula ósea (células madre).
Se le ofreció una terapia experimental conocida como BE-CAR7, que utiliza células inmunitarias editadas por bases. Informes de UCL y cobertura mediática posterior indican que el tratamiento eliminó su leucemia. Ahora con 16 años, se describe como llevando una vida adolescente normal, incluyendo actividades como la navegación y trabajando hacia su Duke of Edinburgh’s Award, y ha expresado su deseo de convertirse en científica investigadora.
Desde el tratamiento de Alyssa, la terapia BE-CAR7 se ha administrado a otros ocho niños en GOSH y dos adultos en King’s College Hospital en Londres, elevando el total tratado en este programa a 11 pacientes.
BE-CAR7 emplea edición de bases, una versión avanzada de la tecnología CRISPR que puede cambiar con precisión letras individuales de ADN sin cortar ambas hebras del genoma. Los investigadores dicen que este enfoque reduce el riesgo de ciertos tipos de daño en el ADN que pueden ocurrir con la edición CRISPR convencional.
En el proceso BE-CAR7, células T de donantes sanos se convierten en células T CAR universales. El equipo utiliza edición de bases para inactivar los genes que codifican el receptor de células T (para reducir el riesgo de enfermedad injerto contra huésped) y los marcadores CD7 y CD52. Esto está diseñado para evitar que las células modificadas se ataquen entre sí, permitirles evadir la depleción por anticuerpos linfoidepletivos y ayudarles a evitar el rechazo inmunológico. Luego se introduce un receptor de antígeno quimérico (CAR) que apunta a CD7, una proteína comúnmente expresada en células T-ALL, para que las células modificadas busquen y destruyan las células leucémicas.
Resultados actualizados del ensayo clínico de este estudio de primera en humanos han sido publicados en el New England Journal of Medicine y presentados en la 67ª Reunión Anual de la American Society of Hematology. En el ensayo de fase 1, se administraron células T BE-CAR7 a nueve niños y dos adultos con T-ALL recidivante o refractaria después de quimioterapia linfoidepletiva.
Los investigadores informan que todos los 11 pacientes lograron remisión morfológica completa con recuperación incompleta de recuentos para el día 28 después de la infusión de BE-CAR7. Nueve pacientes (82%) lograron remisiones muy profundas, medidas por pruebas altamente sensibles como citometría de flujo o reacción en cadena de la polimerasa, lo que les permitió proceder a trasplante alogénico de células madre sin enfermedad detectable. Los dos pacientes restantes, que aún tenían leucemia residual medible, no procedieron al trasplante y recibieron cuidados paliativos.
El seguimiento reportado en el New England Journal of Medicine muestra que siete de los 11 pacientes (64%) permanecen en remisión continua entre tres y 36 meses después del trasplante. Los primeros pacientes tratados han estado sin terapia y libres de leucemia durante alrededor de tres años. Los autores del ensayo advierten que se necesitarán seguimientos más largos y estudios más grandes para confirmar la durabilidad de estas respuestas.
El tratamiento se asoció con efectos secundarios esperados. Las complicaciones incluyeron recuentos bajos de sangre, síndrome de liberación de citoquinas de leve a grave, erupciones transitorias e infecciones oportunistas, particularmente infecciones virales durante el período en que el sistema inmunológico se reconstruía después del trasplante. Los investigadores describen estas toxicidades como acordes con las expectativas para inmunoterapia celular intensiva y trasplante subsiguiente, aunque señalan que las reactivaciones virales fueron frecuentes y tres pacientes tuvieron complicaciones significativas relacionadas con virus.
El profesor Waseem Qasim de UCL, que lideró la investigación, dijo en un comunicado que el estudio muestra que las células T CAR editadas por bases universales o “de estantería” pueden usarse para atacar casos muy resistentes de leucemia positiva para CD7. El Dr. Rob Chiesa, consultor en trasplante de médula ósea en GOSH y autor principal del artículo del New England Journal of Medicine, ha señalado que alrededor del 20% de los niños con leucemia de células T pueden no responder adecuadamente a tratamientos estándar o recaer, y que este enfoque ofrece una nueva opción para algunos de esos pacientes de alto riesgo. La Dra. Deborah Yallop, hematóloga en King’s College Hospital, ha dicho que los clínicos allí han visto respuestas impresionantes en adultos con T-ALL cuya enfermedad parecía incurable.
El estudio está patrocinado por Great Ormond Street Hospital y financiado por el UK Medical Research Council, Wellcome y el National Institute for Health and Care Research. Según UCL, se planea una mayor expansión del ensayo a pacientes adicionales, apoyada en parte por una inversión de 2 millones de libras de GOSH Charity. La fabricación de las células BE-CAR7 tiene lugar en el Zayed Centre for Research into Rare Disease in Children en el UCL Great Ormond Street Institute of Child Health.
Los investigadores y clínicos involucrados en el ensayo enfatizan que BE-CAR7 sigue siendo una terapia experimental, disponible actualmente solo en estudios clínicos o arreglos de uso compasivo. No obstante, los resultados iniciales sugieren que las células T CAR editadas por bases universales pueden ofrecer una estrategia poderosa y nueva para pacientes con T-ALL agresiva que han agotado las opciones existentes.
