Para ilmuwan di University College London dan Great Ormond Street Hospital telah mengembangkan terapi base-edited bernama BE-CAR7 yang menggunakan sel T CAR universal untuk mengobati leukemia limfoblastik akut sel T yang kambuh atau refrakter. Hasil uji coba awal yang diterbitkan di New England Journal of Medicine dan disajikan di Pertemuan Tahunan American Society of Hematology menunjukkan remisi dalam pada sebagian besar pasien, termasuk mereka yang tidak merespons pengobatan standar, dengan mengatasi tantangan lama dalam terapi berbasis sel T.
Pada tahun 2022, peneliti di University College London (UCL) dan Great Ormond Street Hospital (GOSH) memberikan apa yang mereka gambarkan sebagai pengobatan pertama di dunia yang dibuat menggunakan base editing kepada seorang gadis berusia 13 tahun dari Leicester, Alyssa, yang menderita leukemia limfoblastik akut sel T (T-ALL).
Menurut UCL dan GOSH, Alyssa didiagnosis pada Mei 2021 setelah penyakit virus berulang dan kelelahan, dan leukemianya tidak merespons kemoterapi atau transplantasi sumsum tulang (sel punca) awal.
Dia ditawari terapi eksperimental yang dikenal sebagai BE-CAR7, yang menggunakan sel imun base-edited. Laporan dari UCL dan liputan media selanjutnya mengatakan pengobatan tersebut membersihkan leukemianya. Sekarang berusia 16 tahun, dia digambarkan menjalani kehidupan remaja normal, termasuk aktivitas seperti berlayar dan bekerja menuju Duke of Edinburgh’s Award, dan dia telah berbicara tentang keinginannya menjadi ilmuwan peneliti.
Sejak pengobatan Alyssa, terapi BE-CAR7 telah diberikan kepada delapan anak lagi di GOSH dan dua orang dewasa di King’s College Hospital di London, membawa total yang diobati dalam program ini menjadi 11 pasien.
BE-CAR7 menggunakan base editing, versi lanjutan dari teknologi CRISPR yang dapat mengubah huruf DNA tunggal dengan presisi tanpa memotong kedua untai genom. Peneliti mengatakan pendekatan ini mengurangi risiko jenis kerusakan DNA tertentu yang dapat terjadi dengan pengeditan CRISPR konvensional.
Dalam proses BE-CAR7, sel T donor sehat direkayasa menjadi sel T CAR universal yang disebut-sebut. Tim menggunakan base editing untuk menonaktifkan gen yang mengkode reseptor sel T (untuk mengurangi risiko penyakit cangkok-versus-inang) dan penanda CD7 dan CD52. Ini dirancang untuk mencegah sel yang direkayasa saling menyerang, memungkinkan mereka menghindari pengurasan oleh antibodi penguras limfosit, dan membantu menghindari penolakan imun. Reseptor antigen kimera (CAR) yang menargetkan CD7, protein yang umum diekspresikan pada sel T-ALL, kemudian diperkenalkan sehingga sel yang dimodifikasi dapat mencari dan menghancurkan sel leukemia.
Hasil uji coba klinis terbaru dari studi pertama pada manusia ini telah diterbitkan di New England Journal of Medicine dan disajikan di Pertemuan Tahunan ke-67 American Society of Hematology. Dalam uji coba fase 1, sel T BE-CAR7 diberikan kepada sembilan anak dan dua orang dewasa dengan T-ALL kambuh atau refrakter setelah kemoterapi penguras limfosit.
Peneliti melaporkan bahwa semua 11 pasien mencapai remisi morfologis lengkap dengan pemulihan hitung tidak lengkap pada hari ke-28 setelah infus BE-CAR7. Sembilan pasien (82%) mencapai remisi sangat dalam, diukur dengan tes sangat sensitif seperti sitometri aliran atau reaksi berantai polimerase, yang memungkinkan mereka melanjutkan ke transplantasi sel punca alogenik tanpa penyakit terdeteksi. Dua pasien yang tersisa, yang masih memiliki leukemia residu terukur, tidak melanjutkan ke transplantasi dan menerima perawatan paliatif.
Tindak lanjut yang dilaporkan di New England Journal of Medicine menunjukkan bahwa tujuh dari 11 pasien (64%) tetap dalam remisi berkelanjutan antara tiga dan 36 bulan setelah transplantasi. Pasien pertama yang diobati sekarang telah bebas terapi dan bebas leukemia selama sekitar tiga tahun. Penulis uji coba memperingatkan bahwa tindak lanjut lebih lama dan studi lebih besar akan diperlukan untuk mengonfirmasi seberapa tahan lama respons ini.
Pengobatan tersebut dikaitkan dengan efek samping yang diantisipasi. Komplikasi termasuk hitungan darah rendah, sindrom pelepasan sitokin dari ringan hingga parah, ruam sementara dan infeksi oportunistik, terutama infeksi virus selama periode ketika sistem imun dibangun kembali setelah transplantasi. Penyidik menggambarkan toksisitas ini sesuai dengan ekspektasi untuk imunoterapi seluler intensif dan transplantasi selanjutnya, meskipun mereka mencatat bahwa reaktivasi virus sering terjadi dan tiga pasien memiliki komplikasi terkait virus yang signifikan.
Profesor Waseem Qasim dari UCL, yang memimpin penelitian, mengatakan dalam pernyataan bahwa studi tersebut menunjukkan sel T CAR base-edited universal atau “off the shelf” dapat digunakan untuk menargetkan kasus leukemia positif CD7 yang sangat resisten. Dr. Rob Chiesa, konsultan transplantasi sumsum tulang di GOSH dan penulis utama makalah New England Journal of Medicine, mencatat bahwa sekitar 20% anak dengan leukemia sel T mungkin tidak merespons secara memadai terhadap pengobatan standar atau kambuh, dan pendekatan ini menawarkan opsi baru bagi beberapa pasien berisiko tinggi tersebut. Dr. Deborah Yallop, hematologis di King’s College Hospital, mengatakan klinisi di sana telah melihat respons mengesankan pada orang dewasa dengan T-ALL yang penyakitnya tampak tidak dapat disembuhkan.
Studi ini disponsori oleh Great Ormond Street Hospital dan didanai oleh UK Medical Research Council, Wellcome, dan National Institute for Health and Care Research. Menurut UCL, ekspansi lebih lanjut dari uji coba ke pasien tambahan direncanakan, didukung sebagian oleh investasi £2 juta dari GOSH Charity. Pembuatan sel BE-CAR7 dilakukan di Zayed Centre for Research into Rare Disease in Children di UCL Great Ormond Street Institute of Child Health.
Peneliti dan klinisi yang terlibat dalam uji coba menekankan bahwa BE-CAR7 tetap terapi eksperimental, saat ini hanya tersedia dalam studi klinis atau pengaturan penggunaan welas asih. Namun, hasil awal menunjukkan bahwa sel T CAR base-edited universal mungkin menawarkan strategi baru yang kuat bagi pasien dengan T-ALL agresif yang telah kehabisan opsi yang ada.
