Investigadores de Stanford Medicine han desarrollado un trasplante combinado de células madre sanguíneas y células de islotes pancreáticos que, en ratones, previene o cura la diabetes tipo 1 utilizando tejido de donantes inmunológicamente no compatibles. Este enfoque crea un sistema inmunológico híbrido que detiene los ataques autoinmunes sin fármacos inmunosupresores y se basa en herramientas ya en uso clínico, lo que sugiere que ensayos en humanos podrían ser factibles.
Científicos de Stanford Medicine informan que un trasplante combinado de células madre hematopoyéticas y células de islotes pancreáticos de un donante inmunológicamente no compatible previno completamente o revirtió totalmente la diabetes tipo 1 en ratones, según un estudio publicado en línea el 18 de noviembre en la Journal of Clinical Investigation.
En la diabetes tipo 1, el sistema inmunológico ataca por error y destruye las células productoras de insulina en los islotes del páncreas. El nuevo método aborda esto estableciendo un sistema inmunológico híbrido que incluye células tanto del donante como del receptor. Ninguno de los ratones tratados desarrolló enfermedad injerto contra huésped, en la que las células inmunológicas del donante atacan los tejidos del huésped, y los sistemas inmunológicos originales de los animales dejaron de destruir las células de islotes. Durante un período de estudio de seis meses, los ratones no requirieron fármacos inmunosupresores ni inyecciones de insulina.
«La posibilidad de traducir estos hallazgos a humanos es muy emocionante», dijo Seung K. Kim, MD, PhD, profesor KM Mulberry y profesor de biología del desarrollo, gerontología, endocrinología y metabolismo en Stanford Medicine, y autor principal del estudio. Kim, quien dirige el Stanford Diabetes Research Center y el Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, añadió: «Los pasos clave de nuestro estudio —que resultan en animales con un sistema inmunológico híbrido que contiene células tanto del donante como del receptor— ya se están utilizando en la clínica para otras afecciones».
La autora principal Preksha Bhagchandani, estudiante de posgrado y medicina, y colegas se basaron en un estudio de 2022 del mismo grupo en el que indujeron diabetes en ratones usando toxinas para destruir células productoras de insulina en el páncreas, luego restauraron el control del azúcar en sangre con un régimen pretrasplante suave de anticuerpos dirigidos al sistema inmunológico y radiación de baja dosis, seguido de trasplantes de células madre sanguíneas e islotes de un donante no relacionado.
La nueva investigación abordó un modelo más desafiante: diabetes autoinmune espontánea, que se asemeja más a la diabetes tipo 1 humana. En este contexto, las células de islotes trasplantadas enfrentan rechazo porque son tejido extraño y también son atacadas por un sistema inmunológico ya preparado para atacar células de islotes. Para superar esto, Bhagchandani y el coautor Stephan Ramos, PhD, un fellow postdoctoral, añadieron un fármaco comúnmente utilizado para enfermedades autoinmunes al régimen pretrasplante desarrollado previamente. Según el relato de Stanford sobre el trabajo, este protocolo ajustado, seguido de trasplante de células madre sanguíneas, generó un sistema inmunológico híbrido y previno la diabetes tipo 1 en 19 de 19 ratones en riesgo. En un grupo separado de animales con enfermedad de larga data, nueve de nueve fueron curados tras recibir el trasplante combinado de células madre sanguíneas e islotes.
Este trabajo extiende investigaciones anteriores lideradas por el fallecido Samuel Strober, MD, PhD, y sus colegas, incluyendo la coautora Judith Shizuru, MD, PhD, en Stanford Medicine. Esa investigación mostró que un trasplante de médula ósea de un donante humano parcialmente compatible inmunológicamente podía establecer un sistema inmunológico híbrido en el receptor y permitir la aceptación a largo plazo de un trasplante de riñón del mismo donante, en algunos casos durante décadas, sin inmunosupresión continua.
Los trasplantes de células madre sanguíneas ya se utilizan para tratar cánceres de la sangre y el sistema inmunológico, como leucemia y linfoma, pero las preparaciones convencionales a menudo dependen de quimioterapia y radiación de alta dosis que pueden causar efectos secundarios graves. Shizuru y colegas han desarrollado una estrategia de acondicionamiento más suave usando anticuerpos, fármacos y radiación de baja dosis que reduce la actividad de la médula ósea lo suficiente para permitir el injerto de células madre sanguíneas del donante, potencialmente haciendo el procedimiento adecuado para afecciones no cancerosas como la diabetes tipo 1.
A pesar de los prometedores datos en ratones, quedan desafíos importantes antes de que esta estrategia pueda usarse ampliamente en personas. Por ahora, los islotes pancreáticos se obtienen típicamente solo de donantes fallecidos, y las células madre sanguíneas deben provenir del mismo donante que los islotes. También es incierto si la cantidad de células de islotes recuperadas de un donante siempre sería suficiente para revertir la diabetes tipo 1 establecida.
Los investigadores están explorando formas de abordar estas limitaciones, incluyendo la producción de grandes cantidades de células de islotes en el laboratorio a partir de células madre humanas pluripotentes y la mejora de la supervivencia y función de los islotes trasplantados. El equipo también cree que el preacondicionamiento suave y el enfoque de sistema inmunológico híbrido podrían aplicarse eventualmente a otras enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoide y lupus, a ciertos trastornos sanguíneos no cancerosos como anemia de células falciformes, y a trasplantes de órganos sólidos inmunológicamente no compatibles.
El estudio fue financiado por los National Institutes of Health, el Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio‑X, la familia Reid, la H.L. Snyder Foundation y Elser Trust, la VPUE Research Fellowship en Stanford, el Stanford Diabetes Research Center y otras fuentes institucionales y filantrópicas, según Stanford Medicine.
