Une équipe de Stanford Medicine rapporte qu'une seule dose de l'anticorps anti-CD117 briquilimab a permis à trois enfants atteints d'anémie de Fanconi de subir des transplantations de cellules souches sans rayonnement ni busulfan, obtenant un greffage presque complet des cellules donneuses dans une étude de phase 1b publiée dans Nature Medicine.
Ce que l'étude a trouvé
Un article examiné par les pairs dans Nature Medicine décrit un essai de phase 1b à Stanford Medicine dans lequel trois enfants atteints d'anémie de Fanconi ont reçu une seule dose de l'anticorps anti-CD117 (c-KIT) briquilimab, puis ont subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques haploidentique (HSCT) sans irradiation corporelle totale ni busulfan. Les trois ont obtenu un greffage robuste et à long terme du donneur. (dx.doi.org)
Comment le régime a fonctionné
Les patients ont reçu du briquilimab (0,6 mg/kg) au jour −12, suivi d'un programme d'immunosuppression à intensité réduite (globuline antithymocytaire de lapin, cyclophosphamide à faible dose, fludarabine et rituximab). Les greffons des donneurs provenaient de membres de la famille semi-compatibles et ont été traités pour épuiser les cellules T TCRαβ+ et les cellules B CD19+, une technique développée par Alice Bertaina et ses collègues de Stanford pour réduire la maladie du greffon contre l'hôte et permettre des transplantations haploidentiques. (nature.com)
Résultats
Le greffage des neutrophiles a eu lieu en 11–13 jours et celui des plaquettes en 11–14 jours. Le chimérisme donneur multilineage mesurait 92–100 % à 30 jours et atteignait 99–100 % après deux ans ; aucun rejet de greffon ou maladie du greffon contre l'hôte aiguë n'a été observé. Ces résultats ont dépassé l'objectif initial de chimérisme donneur de l'essai (>1 % au jour +42). (nature.com)
Pourquoi cela importe pour l'anémie de Fanconi
L'anémie de Fanconi est un trouble de réparation de l'ADN qui conduit à une insuffisance progressive de la moelle osseuse ; environ 80 % des patients présentent des signes d'insuffisance médullaire à l'âge de 12 ans. Le conditionnement conventionnel avec irradiation et alkyler en dose élevée est particulièrement toxique dans cette population et est associé à des complications à court et long terme, y compris des cancers secondaires. L'approche basée sur les anticorps vise à maintenir l'efficacité de la transplantation tout en réduisant l'exposition génotoxique. (nature.com)
Voix de l'équipe
« Nous avons pu traiter ces patients vraiment fragiles avec un nouveau régime innovant qui nous a permis de réduire la toxicité », a déclaré l'auteure principale co-sénior Agnieszka Czechowicz, MD, PhD. L'auteure principale co-première Rajni Agarwal, MD, l'a qualifié de « nouvelle approche » pour des patients hautement vulnérables. (Les deux commentaires ont été faits au News Center de Stanford Medicine.) (med.stanford.edu)
L'expérience d'un patient
Stanford Medicine a identifié le premier enfant traité comme Ryder Baker, 11 ans, de Seguin, Texas, qui a subi la transplantation à l'hôpital pour enfants Lucile Packard de Stanford début 2022. Sa mère a dit qu'il a beaucoup plus d'énergie maintenant, notant « c'est complètement différent ». Ces détails familiaux proviennent du News Center de Stanford. (med.stanford.edu)
Accès aux donneurs et technique
En permettant l'utilisation sûre de parents semi-compatibles, la plateforme de greffon épuisée en cellules T αβ élargit les options de donneurs. Stanford note que historiquement, environ 35–40 % des patients nécessitant des transplantations ne les recevaient pas en raison du manque d'un donneur entièrement compatible ; l'approche de l'équipe vise à combler cette barrière. (med.stanford.edu)
Contexte du risque de cancer
Le communiqué de presse de Stanford cite Czechowicz disant que « presque tous » les patients atteints d'anémie de Fanconi développent des cancers secondaires à l'âge de 40 ans. Les analyses de registres publiées rapportent des risques très élevés mais variables : par exemple, des études ont estimé des incidences cumulatives de tumeurs solides autour de 28–30 % à l'âge de ~40 ans et substantiellement plus élevées à 50 ans. Le conditionnement de transplantation peut augmenter davantage le risque de cancer de la tête et du cou dans cette population. (haematologica.org)
Ce qui suit
Une expansion de phase 2 est en cours (NCT04784052). Stanford dit qu'elle étudiera également si le conditionnement basé sur les anticorps peut aider dans d'autres syndromes d'insuffisance médullaire, comme l'anémie de Diamond-Blackfan, et explorera des options moins intensives pour certains patients plus âgés atteints de cancer qui ne tolèrent pas les régimes standards. Le briquilimab est fourni par Jasper Therapeutics. (dx.doi.org)
