UNSWシドニーとセント・ジュード小児研究病院の研究者らが、CRISPR由来の「エピゲノム編集」アプローチを報告し、DNAを切断する代わりにDNAメチル化マークを除去して遺伝子をオンにする。在細胞実験で、プロモーターのメチル化が胎児グロビン遺伝子を直接的かつ可逆的にサイレンシングできることを示し、メチル化が遺伝子オフの原因か単なる相関かをめぐる長年の議論を解決する知見だと述べている。この研究は、DNA切断なしで胎児ヘモグロビンを再活性化し、鎌状赤血球症に対するより安全な治療への道筋を示唆する。
UNSWシドニーの研究者らが、メンフィスのセント・ジュード小児研究病院の同僚らと協力し、DNAを切断せずにDNA上の化学的マークを編集することで遺伝子をオン・オフさせるCRISPRベースの手法をデモンストレーションした。
Nature Communicationsに掲載された知見は、DNAメチル化——オフになっている遺伝子にしばしば見られるDNAに付加される小さな化学基——に焦点を当てる。こうしたマークを標的とするよう設計された改変CRISPRシステムを用い、研究者らは遺伝子プロモーターからのメチル基除去が、実験室で培養したヒト細胞で遺伝子発現を再活性化できると報告した。同じ部位にメチル基を再付加すると、遺伝子は再びサイレンシングされた。
「クモの巣を払うと遺伝子が点灯することを明確に示した」と、研究主任著者のUNSW学務副学長補メルリン・クロスリー氏は述べた。「メチル基を遺伝子に戻すと、再びオフになった。これらの化合物はクモの巣ではなく、アンカーだ」
研究者らは、結果がプロモーターのメチル化が遺伝子抑制に直接的かつ可逆的な役割を果たすという見解を支持し、すでに不活性なDNAの受動的マーカーとして現れるだけではないと述べている。
研究の疾患関連主要標的は出生時頃に通常サイレンシングされる胎児グロビン遺伝子（HBG1/HBG2）である。胎児ヘモグロビンの再活性化は、成人ヘモグロビンの欠陥による疾患（鎌状赤血球症を含む）の症状緩和のための確立された戦略だ。新たな研究は、DNA二本鎖切断を導入せずに標的プロモーターデメチル化により胎児グロビンを再活性化できることを示唆する。
「DNAを切るとがんリスクがある」とクロスリー氏は指摘し、切断を避けるアプローチはヌクレアーゼベースのゲノム編集に伴う安全懸念を低減する可能性があると主張した。
共同著者のケイト・クインラン氏は、この研究が「エピジェネティック」または「エピゲノム」編集の広範な可能性を示すと述べた。「当研究はDNA配列を改変せずに遺伝子発現を高められることを示し、エピジェネティック編集の将来に興奮している」とし、この手法に基づく治療は従来のCRISPR戦略より意図せぬ悪影響が少ない可能性があると付け加えた。
研究者らが記述した将来の潜在的臨床ワークフローでは、医師が患者の造血幹細胞を採取し、実験室で胎児グロビン遺伝子プロモーターのメチル化マークを除去するエピゲノム編集を施し、より健康な赤血球産生を支援するため患者に還元する。
これまでのところ、ヒト細胞を用いた実験室実験のみ。チームは次に動物モデルでの検証と、治療的——潜在的に農業的——応用のための遺伝子標的エピジェネティック修飾ツールキットの拡大を予定している。
