科学者らは、フリードライヒ共鳴不全症の中核タンパク質であるフラタキシンの喪失に対処する遺伝子修飾子を特定した。FDX2遺伝子の活性を低下させることで、線虫、人間細胞、マウスでの実験で、エネルギー産生の主要プロセスが回復可能であることが示され、新たな治療戦略の可能性を示唆している。
フリードライヒ共鳴不全症（FA）は、重篤な遺伝性神経変性疾患で、通常小児期または思春期早期に発症し、多くは5〜15歳の間である。影響を受けた多くの人は30代または40代までしか生きられない。現在、疾患の進行を確実に遅らせたり変更したりする広く承認された治療法はなく、既存の治療はすべての人に有効ではない。
Mass General BrighamとBroad Instituteの研究者らは、この未充足ニーズに対処する可能性のある遺伝子アプローチを明らかにした。2025年12月にNatureに掲載された研究で、チームはミトコンドリアフェレドキシン遺伝子FDX2とシスティン脱硫酵素遺伝子NFS1に影響する特定の変異が、鉄硫黄クラスター産生に必要なミトコンドリアタンパク質フラタキシンの喪失にもかかわらず細胞が機能することを報告した。これらのクラスターは多くの代謝酵素の必須補因子であり、細胞エネルギー産生に不可欠である。
これらの遺伝子修飾子を発見するため、研究者らはフラタキシンを欠損させたCaenorhabditis elegans線虫を使用した。Mootha研究室の以前の研究で、低酸素（低酸素症）状態がフラタキシン欠損を部分的に救済できることが示されたことに基づき、これらの線虫を生存可能な低酸素レベルで維持した。チームは次にゲノム規模のフォワード遺伝スクリーニングを実施：変異誘発線虫をより高い非許容酸素レベルに移し、稀な生存者を分離し、全ゲノムシーケンシングで解析した。このアプローチにより、FDX2/fdx‑2およびNFS1/nfs‑1の優性ミスセンス変異が、鉄硫黄クラスター産生を促進することでフラタキシンを回避する抑制子として特定された。
哺乳類系でのフォローアップ実験がこれらの知見を支持した。人間細胞モデルでは、研究者らは過剰なFDX2がフラタキシン刺激NFS1活性に干渉し鉄硫黄クラスター形成を阻害することを示し、特定の点変異または正常遺伝子1コピーの除去によるFDX2低減がクラスター合成を回復し細胞健康を改善することを明らかにした。フリードライヒ共鳴不全症のマウスモデルでは、正常酸素条件下で野生型FDX2レベルを低下させることで動物の共鳴不全様神経表型が改善され、FDX2活性を慎重に調整することでフラタキシン減少を補う可能性が示唆された。
「フラタキシンとFDX2のバランスが鍵です」と、Massachusetts General HospitalおよびBroad Instituteの主任および共同責任著者Vamsi Mootha, MDはMass General Brighamが発表した声明で述べた。「フラタキシンが生まれつき少なすぎる場合、FDX2を少し下げることで助けになります。つまり、適切な生化学的恒常性を確保するための繊細なバランス行為です。」
主著者および共同責任著者Joshua Meisel, PhDは、Massachusetts General Hospitalでの博士研究員としてこの研究を行い、Nature論文の第一著者として記載されており、標的の治療的可能性を強調した。Mass General Brighamの発表で、Meiselは部分ノックダウンによるFDX2レベルの低下が、疾患機構に直接関連する経路に作用する修飾子であるため、フリードライヒ共鳴不全症に対するより標的化された治療戦略の基盤となり得ると指摘した。
著者らはしかし、フラタキシンとFDX2の最適バランスは組織や生理的文脈により異なる可能性があると警告している。人におけるこのバランスの制御を理解し、FDX2調節がヒト試験を正当化するほど安全かつ有効かを判断するため、さらに前臨床研究が必要である。
Mass General Brighamによると、本研究はFriedreich’s Ataxia Research Alliance、米国国立衛生研究所、Robert A. Welch Foundation、The Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research、Deutsche Forschungsgemeinschaftなどにより支援された。MeiselおよびMoothaを含む複数の著者は、この技術関連特許の発明者として記載されており、Falcon Bio（このアプローチを開発中の企業）の株式を保有している。
