ミシガン大学の研究者らがキイロショウジョウバエを用いて、糖代謝の変化が損傷したニューロンとその軸索が劣化するかどうか、または持続するかどうかに影響を与えることを報告。*Molecular Metabolism*に掲載されたこの研究は、DLKとSARM1タンパク質を伴う文脈依存の応答を記述しており、損傷後の軸索変性を一時的に遅らせるものであり、チームはこれが神経変性疾患研究の将来の戦略に役立つ可能性があると述べている。
ニューロン、神経系を駆動する細胞は、通常、他の多くの細胞種が損傷後に自己複製するのとは異なり、損傷後に自身を置き換えません。脳卒中や脳震盪などの出来事後—および神経変性疾患において—ニューロンとその軸索、電気信号を運ぶ長い延長部は、修復されるよりも劣化する可能性が高いことが多いです。 ミシガン大学の研究者らは、損傷後のニューロンの運命が糖の処理方法によって影響を受ける可能性がある証拠を報告しています。Drosophila melanogaster（キイロショウジョウバエ）を使用した実験で、チームは糖代謝の主要酵素であるピルビン酸キナーゼの活性を低下させることで解糖系を阻害すると、それ以外の健康なニューロンで軸索とシナプスの完全性が損なわれることを発見しました。しかし、ニューロンがすでに損傷を受けている場合、同じ代謝阻害が神経損傷に続く軸索崩壊の形態であるワレリアン変性を遅らせました。 本研究は、主任著者のモニカ・ダス氏（ミシガン大学分子・細胞・発生生物学准教授）が主導し、脳損傷やアルツハイマー病などの疾患で観察される代謝変化は疾患の副産物に過ぎない可能性を主張しています。「脳損傷やアルツハイマー病などの疾患では代謝がしばしば変化しますが、これが疾患の原因か結果かはわかりません」とダス氏は大学の報告で述べました。 主任著者のTJ Waller博士研究員と同僚らは、軸索損傷経路で長年研究されてきた2つのタンパク質に焦点を当てました：神経損傷センサーとして機能するデュアル・ロイシン・ジッパー・キナーゼ（DLK）と、軸索変性と密接に関連する酵素SARM1（Sterile Alpha and TIR Motif-containing 1）です。研究者らは、糖代謝が阻害されると、DLKシグナル伝達とSARM1活性がハエの神経系での軸索とシナプスの進行性変性に共に必要であると報告しています。 同時に、チームは損傷直後の初期窓口—進行性変性が定着する前—で代謝阻害がSARM1の軸索内局在減少と一致する保護応答を引き起こし、神経損傷後の変性を遅らせることを発見しました。著者らはこれを、文脈依存の「レオスタット」として記述しており、DLKシグナル伝達は一部の条件下で短期保護に寄与しますが、持続すると進行性神経変性に関連するとしています。 この二重の役割は、DLKを治療標的とする試みを複雑化させる可能性があり、研究者らは経路を完全に阻害すると潜在的に有益なストレス応答にも干渉する可能性があると述べました。「疾患の進行を遅らせるなら、その負の側面を阻害したい」とWaller氏。「自然に疾患を遅らせるかもしれない肯定的側面を一切阻害しないよう確かめたいのです。」 この研究は、米国国立衛生研究所、米国科学財団、Rita Allen財団、Klingenstein神経科学フェローシップにより支援されたと大学が述べています。 発見は以下の形で発表されました：Thomas J. Waller, Catherine A. Collins, Monica Dus、「Pyruvate kinase deficiency links metabolic perturbations to neurodegeneration and axonal protection,」Molecular Metabolism (2025)。
