研究者らは、主要なアクチン遺伝子の変異がBaraitser-Winter症候群の小児で異常な小頭症を引き起こす様子を示した。ラボで培養したヒト脳オルガノイドを用い、チームはこれらの変異が初期脳前駆細胞分裂の向きを変え、重要な幹細胞集団を枯渇させることを発見し、症候群関連の小頭症の細胞メカニズムを提供した。
ドイツ霊長類センター – 霊長類研究所ライプニッツ研究所、ハノーファー医科大学、マックスプランク分子細胞生物学・遺伝学研究所の科学者らの共同研究により、Baraitser-Winter症候群の小頭症を説明する細胞メカニズムが特定された。
この希少発達障害は、アクチン遺伝子ACTBおよびACTG1のミスセンス変異によって引き起こされ、これらは細胞骨格の中核構成要素である遍在性細胞質アクチンアイソフォームをコードする。細胞骨格は細胞の形状を形成し、細胞内輸送を支える内部足場である。
これらの変異が脳成長を損なう仕組みを調べるため、研究者らはBaraitser-Winter症候群患者から提供された皮膚細胞から人工多能性幹細胞を生成し、これを初期ヒト脳発達を模倣する3次元脳オルガノイドに分化させた。ドイツ霊長類センターの要約およびEMBO Reportsの研究によると、患者由来オルガノイドは約30日間の培養後、健康ドナー由来のものより約4分の1小さく、内部の脳室様領域（前駆細胞が初期神経細胞を生む場所）も有意に縮小していた。
オルガノイドの詳細分析により、神経幹細胞および前駆細胞集団のシフトが明らかになった。脳室帯様領域における頂端前駆細胞（大脳皮質拡大を駆動する主前駆プール）の数は顕著に減少し、発達後期に通常出現する基底前駆細胞が相対的に増加した。EMBO Reports論文は、この変化を有糸分裂時の分裂面方位の変化に結びつける：頂端前駆の自己複製を好む垂直直角分裂が主流ではなく、変異細胞では多くの分裂が水平または斜めになり、層離脱と基底前駆への変換を促進し、脳成長を制限した。
「私たちの発見は、希少なBaraitser-Winter症候群患者の小頭症に対する初の細胞説明を提供する」と、研究第一著者でハノーファー医科大学研究員のIndra Niehaus氏は、ドイツ霊長類センターおよび関連メディアの声明で述べた。
高分解能および電子顕微鏡は、オルガノイドの脳室面に微細だが一貫した異常を示した：不規則な細胞形状、隣接細胞間の突出増加、細胞接合部での異常高チューブリン水準など。組織全体構造は認識可能だったものの、著者らはこれらの細胞骨格・形態異常が分裂方位を変え、頂端前駆の脳室帯からの脱離率を高めるのに十分だと報告。
アクチン変異自体がこれらの欠陥を引き起こすことを確認するため、チームはCRISPR/Cas9ゲノム編集でBaraitser-Winter関連変異を健康ヒト幹細胞株に導入。編集細胞由来オルガノイドは患者由来と同様のサイズ縮小と前駆異常を再現し、単一遺伝子変異と初期脳発達障害の直接因果を支持した。
「細胞骨格の単一変化だけで初期脳発達の経過を乱す」と、ドイツ霊長類センターグループリーダーで筆頭著者のMichael Heide氏は研究所プレスリリースで指摘。
「変異アクチン遺伝子発現脳オルガノイドが明らかにする小頭症の細胞メカニズム」と題されたEMBO Reports掲載のこの研究は、ヒト神経発達障害モデリングにおける脳オルガノイドの価値を強調。研究チームのコメントによると、この発見はBaraitser-Winter疑い患者の遺伝変異解釈・分類を助けうる。著者らは、胎児期初期脳発達への直接介入は極めて困難だが、アクチン-微小管間相互作用を調整する将来療法が原則的に新たな治療経路を提供しうると示唆。
