Des chercheurs ont montré comment des mutations dans des gènes clés d'actine peuvent entraîner des cerveaux anormalement petits chez les enfants atteints du syndrome de Baraitser-Winter. À l'aide d'organoides cérébraux humains cultivés en laboratoire, l'équipe a constaté que ces mutations modifient l'orientation des divisions des cellules progénitrices cérébrales précoces et épuisent des populations cruciales de cellules souches, fournissant un mécanisme cellulaire pour la microcéphalie associée au syndrome.
Un effort collaboratif de scientifiques du Centre allemand des primates – Institut Leibniz de recherche sur les primates, de l'École de médecine de Hanovre et de l'Institut Max Planck de biologie cellulaire et moléculaire de la génétique a identifié un mécanisme cellulaire qui aide à expliquer la microcéphalie dans le syndrome de Baraitser-Winter.
Le rare trouble du développement est causé par des mutations missense dans les gènes d'actine ACTB et ACTG1, qui codent des isoformes d'actine cytoplasmique ubiquitaires qui sont des composants centraux du cytosquelette – l'échafaudage interne qui façonne les cellules et soutient le transport intracellulaire.
Pour étudier comment ces mutations altèrent la croissance cérébrale, les chercheurs ont généré des cellules souches pluripotentes induites à partir de cellules cutanées prélevées sur des personnes atteintes du syndrome de Baraitser-Winter et les ont différenciées en organoïdes cérébraux tridimensionnels modélisant le développement précoce du cerveau humain. Selon un résumé du Centre allemand des primates et l'étude publiée dans EMBO Reports, les organoïdes issus de cellules de patients étaient environ quatre fois plus petits que ceux de donneurs sains après environ 30 jours de croissance, et les régions internes semblables à des ventricules, où les cellules progénitrices donnent naissance à des cellules nerveuses précoces, étaient également significativement réduites en taille.
Une analyse détaillée des organoïdes a révélé un glissement dans les populations de cellules souches et progénitrices neurales. Le nombre de cellules progénitrices apicales dans les régions semblables à la zone ventriculaire – le principal réservoir de progéniteurs qui stimule l'expansion du cortex cérébral – était nettement réduit, tandis que les progéniteurs basaux, qui apparaissent normalement plus tard dans le développement, étaient relativement plus abondants. L'article de EMBO Reports relie ce changement à une orientation modifiée du plan de clivage pendant la mitose : au lieu de divisions majoritairement verticales à angle droit favorisant l'auto-renouvellement des progéniteurs apicales, de nombreuses divisions dans les cellules mutantes se produisaient horizontalement ou à des angles obliques, favorisant la délamination et la conversion en progéniteurs basaux et limitant ainsi la croissance cérébrale.
« Nos résultats fournissent la première explication cellulaire de la microcéphalie chez les personnes atteintes du rare syndrome de Baraitser-Winter », a déclaré Indra Niehaus, première auteure de l'étude et chercheuse associée à l'École de médecine de Hanovre, dans des déclarations publiées par le Centre allemand des primates et des médias associés.
La microscopie à haute résolution et électronique a en outre révélé des anomalies subtiles mais cohérentes à la surface ventriculaire des organoïdes, incluant des formes cellulaires irrégulières, une augmentation des protrusions entre cellules voisines et des niveaux inhabituellement élevés de tubuline aux jonctions cellulaires. Bien que l'architecture globale du tissu reste reconnaissable, les auteurs rapportent que ces irrégularités cytosquelettiques et morphologiques sont probablement suffisantes pour modifier l'orientation de la division cellulaire et augmenter le taux de détachement des progéniteurs apicales de la zone ventriculaire.
Pour confirmer que les mutations d'actine elles-mêmes causent ces défauts, l'équipe a utilisé l'édition génomique CRISPR/Cas9 pour introduire la même mutation associée au syndrome de Baraitser-Winter dans une lignée de cellules souches humaines autrement saine. Les organoïdes cérébraux cultivés à partir des cellules modifiées ont reproduit la taille réduite et les anomalies des cellules progénitrices observées dans les organoïdes issus de patients, soutenant un lien causal direct entre la mutation d'un seul gène et le développement cérébral précoce perturbé.
« Un seul changement dans le cytosquelette suffit à perturber le cours du développement cérébral précoce », a noté Michael Heide, chef de groupe au Centre allemand des primates et auteur principal de l'étude, dans la communication de presse de l'institut.
Ce travail, publié dans EMBO Reports sous le titre « Cerebral organoids expressing mutant actin genes reveal cellular mechanism underlying microcephaly », souligne la valeur des organoïdes cérébraux pour modéliser les troubles neurodéveloppementaux humains. Selon les commentaires de l'équipe de recherche, ces résultats pourraient aider les cliniciens à mieux interpréter et classer les variantes génétiques chez les patients suspects de syndrome de Baraitser-Winter. Les auteurs suggèrent également que, bien que des interventions directes pendant le développement cérébral fœtal précoce soient hautement difficiles, des thérapies futures modulant les interactions entre actine et microtubules pourraient, en principe, offrir de nouvelles voies de traitement.
